Reacción de Grignard: definición, mecanismo y aplicaciones en síntesis orgánica

La adición del reactivo Grignard a un carbonilo procede típicamente a través de un estado de transición de anillo de seis miembros.

Sin embargo, con reactivos de Grignard con impedimentos estéricos, la reacción puede proceder por transferencia de un solo electrón.

Las reacciones de Grignard no funcionan si hay agua; el agua hace que el reactivo se descomponga rápidamente. Por ello, la mayoría de las reacciones de Grignard se producen en disolventes como el éter dietílico anhidro o el tetrahidrofurano (THF), porque el oxígeno de estos disolventes estabiliza el reactivo de magnesio. El reactivo también puede reaccionar con el oxígeno presente en la atmósfera. Esto insertará un átomo de oxígeno entre la base de carbono y el grupo de haluro de magnesio. Normalmente, esta reacción lateral puede verse limitada por los vapores del disolvente volátil que desplazan el aire sobre la mezcla de reacción. Sin embargo, los químicos pueden realizar las reacciones en atmósferas de nitrógeno o argón. En las reacciones a pequeña escala, los vapores del disolvente no tienen espacio suficiente para proteger al magnesio del oxígeno.

Los reactivos de Grignard se forman por la acción de un haluro de alquilo o arilo sobre el magnesio metálico. La reacción se lleva a cabo añadiendo el haluro orgánico a una suspensión de magnesio en un éter, que proporciona los ligandos necesarios para estabilizar el compuesto organomagnético. Los disolventes típicos son el éter dietílico y el tetrahidrofurano. El oxígeno y los disolventes próticos como el agua o los alcoholes no son compatibles con los reactivos de Grignard. La reacción procede por transferencia de un solo electrón.

R-X + Mg → R-X^•− + Mg^•+

R-X^•− → R^• + X⁻

X⁻ + Mg^•+ → XMg^•

R^• + XMg^• → RMgX

Las reacciones de Grignard suelen comenzar lentamente. Primero hay un periodo de inducción durante el cual el magnesio reactivo se expone a los reactivos orgánicos. Tras este periodo de inducción, las reacciones pueden ser altamente exotérmicas. Los bromuros y yoduros de alquilo y arilo son sustratos comunes. También se utilizan los cloruros, pero los fluoruros suelen ser poco reactivos, excepto con el magnesio especialmente activado, como el magnesio Rieke.

Muchos reactivos de Grignard, como el cloruro de metilmagnesio, el bromuro de fenilmagnesio y el bromuro de alilmagnesio están disponibles comercialmente en soluciones de tetrahidrofurano o éter dietílico.

Utilizando el equilibrio de Schlenk, los reactivos de Grignard forman cantidades variables de compuestos de diorganomagnesio (R = grupo orgánico, X = haluro):

2 RMgX R₂ Mg + MgX₂

Iniciación

Se han desarrollado muchos métodos para iniciar las reacciones de Grignard que son lentas. Estos métodos debilitan la capa de MgO que cubre el magnesio. Exponen el magnesio al haluro orgánico para iniciar la reacción que produce el reactivo de Grignard.

Los métodos mecánicos incluyen la trituración de las piezas de Mg in situ, la agitación rápida o el uso de ultrasonidos (sonicación) de la suspensión. El yodo, el yoduro de metilo y el 1,2-dibromoetano son agentes activadores empleados habitualmente. Los químicos utilizan el 1,2-dibromoetano porque su acción puede controlarse mediante la observación de burbujas de etileno. Además, los productos secundarios son inocuos:

Mg + BrC₂ H₄ Br → C₂ H₄ + MgBr₂

La cantidad de Mg que consumen estos agentes activadores suele ser insignificante.

La adición de una pequeña cantidad de cloruro mercúrico amalgamará la superficie del metal, permitiéndole reaccionar.

Producción industrial

Los reactivos de Grignard se producen en la industria para su uso en el lugar, o para su venta. Al igual que a escala de banco, el principal problema es el de la iniciación. A menudo se utiliza una porción de un lote anterior de reactivo Grignard como iniciador. Las reacciones de Grignard son exotérmicas; esta exotermicidad debe tenerse en cuenta cuando una reacción se amplía del laboratorio a la planta de producción.

Reacciones con compuestos de carbonilo

Los reactivos de Grignard reaccionan con una variedad de derivados del carbonilo.

La aplicación más común es para la alquilación de aldehídos y cetonas, como en este ejemplo:

Observe que la función acetal (un carbonilo enmascarado) no reacciona.

Tales reacciones suelen implicar un trabajo ácido acuoso, aunque rara vez se muestra en los esquemas de reacción. En los casos en los que el reactivo de Grignard se añade a un aldehído o una cetona proquirales, el modelo de Felkin-Anh o la regla de Cram pueden predecir normalmente qué estereoisómero se formará.

Reacciones con otros electrófilos

Además, los reactivos de Grignard reaccionarán con los electrófilos.

Otro ejemplo es la fabricación de salicilaldehído (no mostrado arriba). Primero, el bromoetano reacciona con el Mg en éter. Segundo, el fenol en THF lo convierte en Ar-OMgBr. Tercero, se añade benceno en presencia de polvo de paraformaldehído y trietilamina. En cuarto lugar, se destila la mezcla para eliminar los disolventes. A continuación, se añade HCl al 10%. El salicilaldehído será el producto principal siempre que todo esté muy seco y en condiciones inertes. La reacción funciona también con yodoetano en lugar de bromoetano.

Formación de enlaces al B, Si, P, Sn

El reactivo de Grignard es muy útil para formar enlaces carbono-heteroátomo.

Reacciones de acoplamiento carbono-carbono

En las reacciones de acoplamiento también puede intervenir un reactivo de Grignard. Por ejemplo, el bromuro de nonilmagnesio reacciona con el p-clorobenzoato de metilo para dar ácido p-nonilbenzoico, en presencia de Tris(acetilacetonato)hierro(III), a menudo simbolizado como Fe(acac)₃ , después de trabajar con NaOH para hidrolizar el éster, como se muestra a continuación. Sin el Fe(acac)₃ , el reactivo de Grignard atacaría el grupo éster sobre el haluro de arilo.

Para el acoplamiento de haluros de arilo con Grignards de arilo, el cloruro de níquel en tetrahidrofurano (THF) es también un buen catalizador. Además, un catalizador eficaz para los acoplamientos de haluros de alquilo es el tetraclorocuprato de dilitio (Li₂ CuCl₄ ), que se prepara mezclando cloruro de litio (LiCl) y cloruro de cobre(II) (CuCl₂ ) en THF. El acoplamiento Kumada-Corriu da acceso a estirenos [sustituidos].

Oxidación

La oxidación de un reactivo de Grignard con oxígeno tiene lugar a través de un radical intermedio a un hidroperóxido de magnesio. La hidrólisis de este complejo produce hidroperóxidos y la reducción con un equivalente adicional de reactivo de Grignard da un alcohol.

R - M g X + O 2 ⟶ R ∙ + O 2 ∙ - + M g X + ⟶ R - O - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - O - H + H O - M g X + H + ↓ R - M g X R - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - H + H O - M g X + H + {\displaystyle {\begin{array}{l}{mathsf {R{-{{MgX}}cuadra +cuadra {\mathsf {O2}}cuadra {{color}{Red}} {\mathsf {R^{bullete}}+O_{2}^{bullete}{}}}}}}cuadra +cuadra {\mathsf {MgX^{+}}longrightarrow &{\mathsf {R{-}O{-}MgX}}&+cuadra {\mathsf {H_{3}O^{+}}&longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}H}}&+cuadra {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}&&\N - cuadrado \N - flecha abajo \N - R{{}MgX} \N - R{}O{}MgX} \N - cuadrado \N - H_{3}O^{+} \N - ^.\N - flecha derecha \N -cuadra {R{-}O{-}H}}&+cuadra {{-}MgX+H^{+}}}end{array}}

Una reacción de Grignards con oxígeno en presencia de un alqueno produce un alcohol extendido de etileno. Estos son útiles para sintetizar compuestos más grandes. Esta modificación requiere reactivos de Grignard de arilo o de vinilo. Añadiendo sólo el Grignard y el alqueno no se produce la reacción, lo que demuestra que la presencia de oxígeno es esencial. El único inconveniente es el requerimiento de al menos dos equivalentes de reactivo Grignard en la reacción. Esto puede solucionarse utilizando un sistema de Grignard doble con un reactivo de Grignard reductor barato, como el bromuro de n-butilmagnesio.

Sustitución alifática nucleofílica

Los reactivos de Grignard son nucleófilos en las sustituciones alifáticas nucleofílicas, por ejemplo con haluros de alquilo, en un paso clave en la producción industrial de naproxeno:

Eliminación

En la síntesis de olefinas de Boord, la adición de magnesio a ciertos β-haloéteres da lugar a una reacción de eliminación del alqueno. Esta reacción puede limitar la utilidad de las reacciones de Grignard.

La degradación de Grignard fue en su día una herramienta en la identificación de estructuras (elucidación) en la que un Grignard RMgBr formado a partir de un bromuro de heteroarilo HetBr reacciona con agua a Het-H (bromo sustituido por un átomo de hidrógeno) y MgBrOH. Este método de hidrólisis permite determinar el número de átomos de halógeno en un compuesto orgánico. En el uso moderno, la degradación de Grignard se utiliza en el análisis químico de ciertos triacilgliceroles.

Un ejemplo de la reacción de Grignard es un paso clave en la producción industrial de tamoxifeno. (El tamoxifeno se utiliza actualmente para el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos en las mujeres):

• Reacción de Wittig
• Reacción de Barbier
• Síntesis del aldehído de Bodroux-Chichibabin
• Reacción de Fujimoto-Belleau
• Reactivos de organolitio
• Reacción de Sakurai