Reacción de Grignard: definición, mecanismo y aplicaciones en síntesis orgánica

La reacción de Grignard (pronunciado /ɡriɲar/) es una reacción química organometálica en la que los haluros de alquilo o arilo‑magnesio (reactivos de Grignard, RMgX) atacan a centros carbonílicos y otros carbonos electrófilos presentes en enlaces polares, formando nuevos enlaces carbono–carbono (y también enlaces carbono–heteroátomo en reacciones específicas). Los reactivos de Grignard actúan como nucleófilos y, tras la adición nucleofílica, el centro carbonílico cambia de hibridación (de sp2 a sp3). Además de la clásica formación de alcoholes, los reactivos de Grignard permiten la introducción de grupos alquilo o arilo en múltiples funciones y la síntesis de una amplia variedad de compuestos orgánicos.

An example of a Grignard reaction

Mecanismo general

La reacción de Grignard es una adición organometálica nucleófila que suele describirse en dos etapas principales:

Formación del reactivo de Grignard: inserción del magnesio en el enlace carbono–halógeno del haluro de alquilo o arilo (R–X → RMgX). En solución, el RMgX no existe como un carbanión libre sino como un complejo organomagnesio coordinado por moléculas de éter (por ejemplo, dietil éter o THF): RMgX·(éter)n.
Adición nucleofílica al electrófilo (p. ej., un carbonilo): el grupo R ataca al carbono electrófilo formando un alcóxido organomagnesiano; tras el trabajo de limpieza (protonación o hidrólisis), se obtiene el alcohol correspondiente.

La alta basicidad del fragmento R (equivalente a la base conjugada de un alcano con pK_a ≈ 45–50) explica su gran reactividad frente a protones ácidos y hace que su protonación sea prácticamente irreversible. Conviene señalar que en solución pueden existir equilibrios de agregación (por ejemplo, la Schlenk equilibrium: 2 RMgX ⇌ R2Mg + MgX2) que influyen en la reactividad.

Tipos de reacciones y productos típicos

Aldehídos y cetonas → alcoholes: con formaldehído se obtienen alcoholes primarios; con otros aldehídos, alcoholes secundarios; con cetonas, alcoholes terciarios (previa protonación del alcóxido).
Ésteres y haluros acílicos → alcoholes terciarios: suelen requerir 2 equivalentes de RMgX (el primero forma una cetona intermedia que reacciona de nuevo con RMgX).
Carboxilación (CO2) → ácidos carboxílicos: reacción útil para convertir R en ácido carboxílico tras posterior hidrólisis ácida.
Apertura de epóxidos → alcoholes con nueva cadena: el ataque ocurre en el carbono menos sustituido (condiciones típicas) y produce alcoholes con elongación de cadena.
Nitrilos → cetonas: adición a nitrilos seguida de hidrólisis da como resultado una cetona tras trabajo posterior.
Transmetilación y formación de compuestos organometálicos: RMgX puede transmetalarse a otros metales (Cu, Zn, etc.) para obtener reactivos con selectividad mejorada (por ejemplo, reactivos de Gilman para acoplamientos).

Preparación y condiciones experimentales

Los reactivos de Grignard se preparan típicamente haciendo reaccionar un haluro de alquilo o arilo (R–X) con magnesio metálico en un éter (dietil éter o tetrahidrofurano, THF), que coordina y estabiliza al magnesio. Para obtener buenos rendimientos es crucial:

Trabajar en atmósfera inerte (N2 o Ar) y con vidrio seco: los reactivos son muy sensibles al agua y otros protones.
Eliminar humedad de los recipientes (técnicas como secado a la llama) y, a veces, activar la superficie del magnesio (añadiendo yodo, 1,2‑dibromoetano, o usando ultrasonidos o magnesio activado tipo Rieke) para iniciar la reacción.
Usar solventes éteres apirogénicos que coordinen el Mg y estabilicen el complejo (diésteres no son adecuados: deben ser éteres como dietil éter o THF).
Controlar la temperatura y agregar los reactivos de forma que no se produzcan reacciones violentas o acoplamientos indeseados.

Limitaciones y selectividad

Hay que tener en cuenta varias limitaciones prácticas:

Los reactivos de Grignard reaccionan inmediatamente con disolventes próticos (agua, alcoholes, aminas) y con grupos funcionales ácidos (–OH, –NH, –CO2H), por lo que estos grupos deben estar protegidos o ausentes.
La humedad atmosférica afecta el rendimiento en la preparación de RMgX a partir de magnesio y R–X; por ello se emplean técnicas de manejo anhidro.
Los haluros de alquilo no siempre reaccionan bien con RMgX por un mecanismo S_N2: mecanismo S_N 2. En muchos casos ocurren transferencias de un electrón o acoplamientos (reacciones tipo Wurtz), de modo que para ciertos acoplamientos se prefieren reactivos cupratos u otros métodos.
La presencia de heteroátomos vecinos o grupos electronegativos puede inhibir la formación del reactivo o cambiar su reactividad.

Mecanismos alternativos y equilibrio de Schlenk

En solución los organomagnesianos pueden existir como dimeros y agregados coordinados por éter; además se establecen equilibrios (Schlenk) que afectan la disponibilidad de R– como nucleófilo frente a la formación de R2Mg o MgX2. En reacciones con haluros de alquilo, la sustitución bimolecular directa suele ser poco favorable; en su lugar pueden darse procesos de transferencia de un electrón único y rutas radicalarias.

Aplicaciones en síntesis orgánica

Los reactivos de Grignard son herramientas esenciales en síntesis orgánica para:

Construcción de enlaces C–C en síntesis de fármacos, fragancias y productos naturales.
Formación de precursores funcionalizados (alcoholes, ácidos, cetonas) mediante adiciones a carbonilos o carboxilación.
Transmetilación y preparación de reactivos para acoplamientos cruzados y otros procedimientos organometálicos.

Trabajo posterior y seguridad

Tras completar la etapa de adición, la reacción se "traba" o se hidroliza cuidadosamente (por ejemplo, con agua o una solución ácida diluida) para protonar el alcóxido y obtener el alcohol correspondiente. La adición de agua o ácido debe realizarse lentamente y a temperaturas controladas debido a la liberación de calor y la posible formación de gases o reacciones violentas.

Precauciones de seguridad: los solventes éter son inflamables y pueden formar peróxidos; los reactivos de Grignard reaccionan violentamente con agua y ácidos y deben manipularse bajo atmósfera inerte y con equipo de protección adecuado. Los procedimientos deben ser llevados a cabo por personal formado y en campanas extractoras apropiadas.

Historia

François Auguste Victor Grignard descubrió estos reactivos y sus reacciones. Llevan el nombre de este químico francés (Universidad de Nancy, Francia), quien recibió el Premio Nobel de Química en 1912 por este trabajo. Desde entonces la reacción de Grignard ha sido una piedra angular de la química orgánica sintética.

Se añade una solución de un compuesto de carbonilo a un reactivo de Grignard. (Véase la galería de abajo)

Mecanismo de reacción

La adición del reactivo Grignard a un carbonilo procede típicamente a través de un estado de transición de anillo de seis miembros.

The mechanism of the Grignard reaction.

Sin embargo, con reactivos de Grignard con impedimentos estéricos, la reacción puede proceder por transferencia de un solo electrón.

Las reacciones de Grignard no funcionan si hay agua; el agua hace que el reactivo se descomponga rápidamente. Por ello, la mayoría de las reacciones de Grignard se producen en disolventes como el éter dietílico anhidro o el tetrahidrofurano (THF), porque el oxígeno de estos disolventes estabiliza el reactivo de magnesio. El reactivo también puede reaccionar con el oxígeno presente en la atmósfera. Esto insertará un átomo de oxígeno entre la base de carbono y el grupo de haluro de magnesio. Normalmente, esta reacción lateral puede verse limitada por los vapores del disolvente volátil que desplazan el aire sobre la mezcla de reacción. Sin embargo, los químicos pueden realizar las reacciones en atmósferas de nitrógeno o argón. En las reacciones a pequeña escala, los vapores del disolvente no tienen espacio suficiente para proteger al magnesio del oxígeno.

Elaboración de un reactivo de Grignard

Los reactivos de Grignard se forman por la acción de un haluro de alquilo o arilo sobre el magnesio metálico. La reacción se lleva a cabo añadiendo el haluro orgánico a una suspensión de magnesio en un éter, que proporciona los ligandos necesarios para estabilizar el compuesto organomagnético. Los disolventes típicos son el éter dietílico y el tetrahidrofurano. El oxígeno y los disolventes próticos como el agua o los alcoholes no son compatibles con los reactivos de Grignard. La reacción procede por transferencia de un solo electrón.

R-X + Mg → R-X^•− + Mg^•+

R-X^•− → R^• + X⁻

X⁻ + Mg^•+ → XMg^•

R^• + XMg^• → RMgX

Las reacciones de Grignard suelen comenzar lentamente. Primero hay un periodo de inducción durante el cual el magnesio reactivo se expone a los reactivos orgánicos. Tras este periodo de inducción, las reacciones pueden ser altamente exotérmicas. Los bromuros y yoduros de alquilo y arilo son sustratos comunes. También se utilizan los cloruros, pero los fluoruros suelen ser poco reactivos, excepto con el magnesio especialmente activado, como el magnesio Rieke.

Muchos reactivos de Grignard, como el cloruro de metilmagnesio, el bromuro de fenilmagnesio y el bromuro de alilmagnesio están disponibles comercialmente en soluciones de tetrahidrofurano o éter dietílico.

Utilizando el equilibrio de Schlenk, los reactivos de Grignard forman cantidades variables de compuestos de diorganomagnesio (R = grupo orgánico, X = haluro):

2 RMgX R₂ Mg + MgX₂

Iniciación

Se han desarrollado muchos métodos para iniciar las reacciones de Grignard que son lentas. Estos métodos debilitan la capa de MgO que cubre el magnesio. Exponen el magnesio al haluro orgánico para iniciar la reacción que produce el reactivo de Grignard.

Los métodos mecánicos incluyen la trituración de las piezas de Mg in situ, la agitación rápida o el uso de ultrasonidos (sonicación) de la suspensión. El yodo, el yoduro de metilo y el 1,2-dibromoetano son agentes activadores empleados habitualmente. Los químicos utilizan el 1,2-dibromoetano porque su acción puede controlarse mediante la observación de burbujas de etileno. Además, los productos secundarios son inocuos:

Mg + BrC₂ H₄ Br → C₂ H₄ + MgBr₂

La cantidad de Mg que consumen estos agentes activadores suele ser insignificante.

La adición de una pequeña cantidad de cloruro mercúrico amalgamará la superficie del metal, permitiéndole reaccionar.

Producción industrial

Los reactivos de Grignard se producen en la industria para su uso en el lugar, o para su venta. Al igual que a escala de banco, el principal problema es el de la iniciación. A menudo se utiliza una porción de un lote anterior de reactivo Grignard como iniciador. Las reacciones de Grignard son exotérmicas; esta exotermicidad debe tenerse en cuenta cuando una reacción se amplía del laboratorio a la planta de producción.

Reacciones de los reactivos de Grignard

Reacciones con compuestos de carbonilo

Los reactivos de Grignard reaccionan con una variedad de derivados del carbonilo.

Reactions of Grignard reagents with carbonyls

La aplicación más común es para la alquilación de aldehídos y cetonas, como en este ejemplo:

Reaction of CH3C(=O)CH(OCH3)2 with H2C=CHMgBr

Observe que la función acetal (un carbonilo enmascarado) no reacciona.

Tales reacciones suelen implicar un trabajo ácido acuoso, aunque rara vez se muestra en los esquemas de reacción. En los casos en los que el reactivo de Grignard se añade a un aldehído o una cetona proquirales, el modelo de Felkin-Anh o la regla de Cram pueden predecir normalmente qué estereoisómero se formará.

Reacciones con otros electrófilos

Además, los reactivos de Grignard reaccionarán con los electrófilos.

Reactions of Grignard reagents with various electrophiles

Otro ejemplo es la fabricación de salicilaldehído (no mostrado arriba). Primero, el bromoetano reacciona con el Mg en éter. Segundo, el fenol en THF lo convierte en Ar-OMgBr. Tercero, se añade benceno en presencia de polvo de paraformaldehído y trietilamina. En cuarto lugar, se destila la mezcla para eliminar los disolventes. A continuación, se añade HCl al 10%. El salicilaldehído será el producto principal siempre que todo esté muy seco y en condiciones inertes. La reacción funciona también con yodoetano en lugar de bromoetano.

Formación de enlaces al B, Si, P, Sn

El reactivo de Grignard es muy útil para formar enlaces carbono-heteroátomo.

Reactions of Grignard reagents with non carbon electrophiles

Reacciones de acoplamiento carbono-carbono

En las reacciones de acoplamiento también puede intervenir un reactivo de Grignard. Por ejemplo, el bromuro de nonilmagnesio reacciona con el p-clorobenzoato de metilo para dar ácido p-nonilbenzoico, en presencia de Tris(acetilacetonato)hierro(III), a menudo simbolizado como Fe(acac)₃ , después de trabajar con NaOH para hidrolizar el éster, como se muestra a continuación. Sin el Fe(acac)₃ , el reactivo de Grignard atacaría el grupo éster sobre el haluro de arilo.

Para el acoplamiento de haluros de arilo con Grignards de arilo, el cloruro de níquel en tetrahidrofurano (THF) es también un buen catalizador. Además, un catalizador eficaz para los acoplamientos de haluros de alquilo es el tetraclorocuprato de dilitio (Li₂ CuCl₄ ), que se prepara mezclando cloruro de litio (LiCl) y cloruro de cobre(II) (CuCl₂ ) en THF. El acoplamiento Kumada-Corriu da acceso a estirenos [sustituidos].

Oxidación

La oxidación de un reactivo de Grignard con oxígeno tiene lugar a través de un radical intermedio a un hidroperóxido de magnesio. La hidrólisis de este complejo produce hidroperóxidos y la reducción con un equivalente adicional de reactivo de Grignard da un alcohol.

R - M g X + O 2 ⟶ R ∙ + O 2 ∙ - + M g X + ⟶ R - O - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - ⟶ R - O - H + H O - M g X + ${\begin{array}{l}{\mathsf {R{-}MgX}}\quad +\quad {\mathsf {O2}}\quad \longrightarrow \quad {\color {Red}{\mathsf {R^{\bullet }+O_{2}^{\bullet {-}}}}}\quad +\quad {\mathsf {MgX^{+}}}\longrightarrow &{\mathsf {R{-}O{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\\&\quad \ \ {\Bigg \downarrow }{\mathsf {R{-}MgX}}\\&{\mathsf {R{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\end{array}}$

Una reacción de Grignards con oxígeno en presencia de un alqueno produce un alcohol extendido de etileno. Estos son útiles para sintetizar compuestos más grandes. Esta modificación requiere reactivos de Grignard de arilo o de vinilo. Añadiendo sólo el Grignard y el alqueno no se produce la reacción, lo que demuestra que la presencia de oxígeno es esencial. El único inconveniente es el requerimiento de al menos dos equivalentes de reactivo Grignard en la reacción. Esto puede solucionarse utilizando un sistema de Grignard doble con un reactivo de Grignard reductor barato, como el bromuro de n-butilmagnesio.

Grignard oxygen oxidation example

Sustitución alifática nucleofílica

Los reactivos de Grignard son nucleófilos en las sustituciones alifáticas nucleofílicas, por ejemplo con haluros de alquilo, en un paso clave en la producción industrial de naproxeno:

Naproxen synthesis

Eliminación

En la síntesis de olefinas de Boord, la adición de magnesio a ciertos β-haloéteres da lugar a una reacción de eliminación del alqueno. Esta reacción puede limitar la utilidad de las reacciones de Grignard.

Boord olefin synthesis, X = Br, I, M = Mg, Zn

Degradación de Grignard

La degradación de Grignard fue en su día una herramienta en la identificación de estructuras (elucidación) en la que un Grignard RMgBr formado a partir de un bromuro de heteroarilo HetBr reacciona con agua a Het-H (bromo sustituido por un átomo de hidrógeno) y MgBrOH. Este método de hidrólisis permite determinar el número de átomos de halógeno en un compuesto orgánico. En el uso moderno, la degradación de Grignard se utiliza en el análisis químico de ciertos triacilgliceroles.

Uso industrial

Un ejemplo de la reacción de Grignard es un paso clave en la producción industrial de tamoxifeno. (El tamoxifeno se utiliza actualmente para el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos en las mujeres):

Tamoxifen production

Galería

· Magnesium turnings placed on a flask.

Volutas de magnesio colocadas en un matraz.

· Covered with THF and a small piece of iodine added.

Se cubre con THF y se añade un pequeño trozo de yodo.

· A solution of alkyl bromide was added while heating.

Se añadió una solución de bromuro de alquilo mientras se calentaba.

· After completion of the addition, the mixture was heated for a while.

Tras completar la adición, la mezcla se calentó durante un tiempo.

· Formation of the Grignard reagent had completed. A small amount of magnesium still remained in the flask.

La formación del reactivo de Grignard se había completado. Todavía quedaba una pequeña cantidad de magnesio en el matraz.

· The Grignard reagent thus prepared was cooled to 0°C before the addition of carbonyl compound. The solution became cloudy since the Grignard reagent precipitated out.

El reactivo de Grignard así preparado se enfrió a 0°C antes de añadir el compuesto de carbonilo. La solución se volvió turbia ya que el reactivo de Grignard se precipitó.

· A solution of carbonyl compound was added to the Grignard reagent.

Se añadió una solución de compuesto de carbonilo al reactivo de Grignard.

· The solution was warmed to room temperature. The reaction was complete.

La solución se calentó a temperatura ambiente. La reacción se completó.

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Preguntas y respuestas

P: ¿Qué es la reacción de Grignard?

R: La reacción de Grignard es una reacción química organometálica en la que los haluros de alquilo o arilo-magnesio (reactivos de Grignard) atacan a los átomos de carbono electrófilos presentes en los enlaces polares.

P: ¿Qué tipo de enlace produce la reacción de Grignard?

R: La reacción de Grignard produce un enlace carbono-carbono.

P: ¿Qué otros tipos de enlaces se pueden formar mediante la reacción de Grignard?

R: La reacción de Grignard también puede formar enlaces carbono-fósforo, carbono-estaño, carbono-silicio, carbono-boro y otros enlaces carbono-heteroátomo.

P: ¿Cómo afecta el alto valor de pKa del componente alquilo a la reacción de Grignard?

R: El alto valor de pKa del componente alquilo (pKa = ~45) hace que la reacción sea irreversible.

P: ¿En qué tipo de reacciones de adición participan los reactivos de Grignard?

R: Los reactivos de Grignard participan en reacciones de adición organometálica nucleofílica.

P: ¿Cuáles son algunas desventajas asociadas al uso de los reactivos de Grignard? R: Algunas desventajas asociadas al uso de los reactivos de Grignard son su reactividad con disolventes próticos, como el agua, y con grupos funcionales con protones ácidos, como los alcoholes y las aminas; la sensibilidad a la humedad atmosférica; y la dificultad para formar enlaces carbono-carbono al reaccionar con haluros de alquilo por un mecanismo SN2.

P: ¿Quién descubrió la reacción de Grigand y los reactivos?

R: El descubrimiento de la Reacción y el Reactivo de Griand se atribuye al químico francés Franחois Auguste Victor Griand, que fue galardonado con el Premio Nobel de Química de 1912 por este trabajo.