Reacción SN2: sustitución nucleofílica bimolecular

La reacción suele producirse en un centro de ³carbono alifático sp con un grupo emisor estable y electronegativo unido a él - "X"-, frecuentemente un átomo de haluro. La ruptura del enlace C-X y la formación del nuevo enlace C-Nu ocurren simultáneamente para formar un estado de transición en el que el carbono bajo ataque nucleofílico es pentacoordinado, y aproximadamente sp ²hibridado. El nucleófilo ataca el carbono a 180° del grupo saliente, ya que esto proporciona el mejor solapamiento entre el par solitario del nucleófilo y el orbital antienlace C-X σ*. El grupo saliente es entonces empujado hacia el lado opuesto y se forma el producto.

Si el sustrato bajo ataque nucleófilo es quiral, esto puede conducir, aunque no necesariamente, a una inversión de la estereoquímica, llamada inversión de Walden.

En un ejemplo de la reacción S_N 2, el ataque del OH⁻ (el nucleófilo) a un bromoetano (el electrófilo) da lugar a etanol, con el bromuro expulsado como grupo saliente:

Una reacción S_N 2 se produce si la ruta de ataque por la parte posterior no está bloqueada por otros átomos de la molécula (obstaculizada estéricamente por los sustituyentes del sustrato). Por lo tanto, este mecanismo suele ocurrir en un centro de carbono primario sin obstáculos. Si hay un apiñamiento estérico en el sustrato cerca del grupo saliente, como en un centro de carbono terciario, la sustitución utilizará un mecanismo S_N1 en lugar de S _N2, (un S_N 1 también sería más probable con moléculas bloqueadas porque se podría formar un intermediario de carbocación suficientemente estable).

En la química de coordinación, la sustitución asociativa procede por un mecanismo similar al del S _N2.

Cuatro factores afectan a la velocidad de la reacción:

• Sustrato. El sustrato desempeña el papel más importante en la determinación de la velocidad de la reacción. Esto se debe a que el nucleófilo ataca desde la parte posterior del sustrato, rompiendo así el enlace del grupo que deja el carbono y formando el enlace carbono-nucleófilo. Por lo tanto, para maximizar la velocidad de la reacción de S _N2, la parte posterior del sustrato debe estar lo más libre posible. En general, esto significa que los sustratos metílicos y primarios son los que reaccionan más rápidamente, seguidos de los sustratos secundarios. Los sustratos terciarios no participan en las reacciones de S 2, debido al _Nimpedimento estérico.

• Nucleófilo. Al igual que el sustrato, el impedimento estérico afecta a la fuerza del nucleófilo. El anión metóxido, por ejemplo, es a la vez una base fuerte y un nucleófilo porque es un nucleófilo de metilo, y por lo tanto está muy poco obstaculizado. El terc-butóxido, por el contrario, es una base fuerte, pero un mal nucleófilo, porque sus tres grupos metilo dificultan su aproximación al carbono. La fuerza del nucleófilo también se ve afectada por la carga y la electronegatividad: la nucleofilia aumenta con el aumento de la carga negativa y la disminución de la electronegatividad. Por ejemplo, el OH es ^-mejor nucleófilo que el agua, y el I ^-es mejor nucleófilo que el Br ^-(en disolventes próticos polares). En un disolvente aprótico polar, la nucleofilia aumenta en una columna de la tabla periódica, ya que no hay enlace de hidrógeno entre el disolvente y el nucleófilo. En este caso, la nucleofilia refleja la basicidad. Por tanto, el I ^-sería un nucleófilo más débil que el Br ^-porque es una base más débil.

• Disolvente. El disolvente afecta a la velocidad de reacción porque los disolventes pueden rodear o no a un nucleófilo, dificultando o no su aproximación al átomo de carbono. Los disolventes apróticos polares, como el tetrahidrofurano, son mejores disolventes para esta reacción que los disolventes próticos polares, porque los disolventes próticos polares serán disueltos por el enlace de hidrógeno del disolvente con el nucleófilo. Esto le impide atacar el carbono con el grupo saliente.

• Grupo saliente. El grupo saliente afecta a la velocidad de reacción. Cuanto más estable sea el grupo saliente, más probable será que tome los dos electrones de su enlace con el grupo saliente del carbono cuando el nucleófilo ataque al carbono. Por lo tanto, cuanto más débil sea el grupo saliente como base conjugada, mejor será el grupo saliente. Del mismo modo, cuanto más fuerte sea su ácido correspondiente, mejor será el grupo saliente. Ejemplos de buenos grupos salientes son los haluros (excepto el fluoruro) y el tosilato. Pero los HO ^-y los H ₂N ^-no son buenos grupos salientes.

La velocidad de una reacción S_N 2 es de segundo orden, ya que el paso que determina la velocidad depende de la concentración del nucleófilo, [Nu⁻ ], así como de la concentración del sustrato, [RX].

r = k[RX][Nu⁻]

Esta es una diferencia clave entre los mecanismos S _N1 y S _N2. En la reacción S _N1, el nucleófilo ataca después de que el paso limitante haya terminado. Pero en una reacción S_N 2, el nucleófilo fuerza la salida del grupo saliente en el paso limitante. En otras palabras, la velocidad de las reacciones S _N1 depende sólo de la concentración del sustrato, mientras que la velocidad de las reacciones S_N 2 depende de la concentración tanto del sustrato como del nucleófilo. En los casos en los que ambos mecanismos son posibles (por ejemplo, en un centro de carbono secundario), el mecanismo depende del disolvente, la temperatura, la concentración del nucleófilo o del grupo saliente.

Las reacciones de S_N 2 se favorecen generalmente en los haluros de alquilo primarios o secundarios con un disolvente aprótico. En los halogenuros de alquilo terciarios se producen a una velocidad insignificante debido al impedimento estérico.

S _N2 y S_N 1 son dos extremos de una escala móvil de reacciones. Es posible encontrar muchas reacciones que muestran tanto el carácter S _N2 como el S_N 1 en sus mecanismos. Por ejemplo, es posible obtener un par de iones de contacto formado a partir de un haluro de alquilo en el que los iones no están totalmente separados. Cuando éstos sufren una sustitución, la estereoquímica se invertirá (como en S 2_N) para muchas de las moléculas que reaccionan, pero unas pocas pueden mostrar retención de la configuración. Las reacciones S _N2 son más frecuentes que las S _N1.

Una reacción secundaria común que tiene lugar con las reacciones de S_N 2 es la eliminación de E2: el anión entrante puede actuar como una base en lugar de como un nucleófilo, eliminando un protón y llevando a la formación del alqueno. Este efecto puede demostrarse en la reacción en fase gaseosa entre un sulfonato y un bromuro de alquilo simple que tiene lugar dentro de un espectrómetro de masas:

Con el bromuro de etilo, el producto de reacción es predominantemente el producto de sustitución. A medida que aumenta el impedimento estérico alrededor del centro electrofílico, como ocurre con el bromuro de isobutilo, la sustitución se ve desfavorecida y la eliminación es la reacción predominante. Otros factores que favorecen la eliminación son la fuerza de la base. Con el sustrato menos básico del benzoato, el bromuro de isopropilo reacciona con un 55% de sustitución. En general, las reacciones en fase gaseosa y en fase de disolución de este tipo siguen las mismas tendencias, aunque en la primera, los efectos del disolvente desaparecen.

Un avance que atrajo la atención en 2008 se refiere a un mecanismo de rodeo de S_N 2 observado en una reacción en fase gaseosa entre iones de cloruro y yoduro de metilo con una técnica especial denominada imagen de haz molecular cruzado. Cuando los iones de cloruro tienen suficiente velocidad, la energía de los iones de yoduro resultantes después de la colisión es mucho menor de lo esperado, y se teoriza que la energía se pierde como resultado de un rodeo completo del grupo metilo alrededor del átomo de yodo antes de que se produzca el desplazamiento real.

• Reacción de sustitución
• S _N1 reacción