Price se convirtió en propietario de esclavos y cultivó tabaco en la pradera de Bowling Green. Popular por su servicio en la guerra, fue fácilmente elegido Gobernador de Missouri en 1852, ocupando el cargo de 1853 a 1857. Durante su servicio como gobernador, se estableció la Universidad de Washington en St. Louis, se reestructuró el sistema de escuelas públicas del estado, se creó la Asociación de Maestros del Estado de Missouri, se amplió la red ferroviaria del estado y se creó un estudio geológico estatal. Aunque la legislatura del estado aprobó una ley para aumentar el salario del gobernador, éste se negó a aceptar nada más que el salario de cuando había sido elegido. Price se convirtió en el Comisionado del Banco del estado desde 1857 hasta 1861. También consiguió una línea de ferrocarril a través de su condado, que ahora forma parte del Ferrocarril Norfolk y Occidental.
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Primeros meses
Cuando comenzó la Guerra Civil, Price se opuso a la secesión de Missouri. Fue elegido presidente de la Convención Estatal de Missouri el 28 de febrero de 1861, que votó en contra de que el estado abandonara la Unión. Sin embargo, la situación cambió drásticamente cuando Francis Preston Blair, Jr. y el capitán Nathaniel Lyon tomaron el campamento Jackson de la milicia estatal en St. Indignado por esto, Price se puso del lado de los secesionistas. El gobernador pro-confederado Claiborne Fox Jackson lo nombró al mando de la recién reformada Guardia Estatal de Missouri en mayo de 1861. Dirigió a sus jóvenes reclutas (que le apodaban "Old Pap") en una campaña para mantener Missouri para la Confederación. La batalla más famosa del conflicto fue la de Wilson's Creek. Esta ocurrió el 10 de agosto de 1861. La Guardia del Estado de Missouri, junto con las tropas confederadas bajo el mando del General de Brigada Benjamin McCulloch, derrotó a las tropas de la Unión del Ejército del Oeste, bajo el mando del General Lyon. Lyon murió en la batalla. Tras esta victoria, las tropas de Price lanzaron una ofensiva hacia el norte de Misuri, donde derrotaron a las fuerzas federales comandadas por el coronel James Mulligan en la primera batalla de Lexington. Sin embargo, las tropas adicionales de la Unión obligaron a los hombres de Price y Jackson a retirarse, dejando la mayor parte del estado a la Unión.
Pea Ridge, Iuka y Corinth
Como general de la milicia de Missouri (y no como oficial confederado), Price no pudo ponerse de acuerdo con su colega de Wilson's Creek, el general de brigada Benjamin McCulloch, sobre cómo proceder tras la batalla. Esto condujo a la división de lo que podría haberse convertido en una fuerza confederada considerable en el Oeste. Price y McCullough se convirtieron en rivales acérrimos, lo que llevó al nombramiento definitivo del mayor general Earl Van Dorn como comandante general del distrito del Trans-Mississippi. Van Dorn reunió las formaciones de Price y McCullough en una fuerza que denominó Ejército del Oeste, y se dispuso a enfrentarse a las tropas de la Unión en Missouri bajo el mando del general de brigada Samuel R. Curtis. Ahora bajo el mando de Van Dorn, Price fue comisionado en el Ejército de los Estados Confederados como general de división el 6 de marzo de 1862.
Superando a las fuerzas de Curtis, Van Dorn atacó al ejército de la Unión en Pea Ridge el 7 y 8 de marzo. Aunque fue herido en la refriega, Price hizo retroceder a las fuerzas de Curtis en Elkhorn Tavern el 7 de marzo, pero al día siguiente perdió la batalla tras un furioso contraataque federal. A continuación, Price cruzó el río Misisipi para reforzar el ejército del general P. G. T. Beauregard en Corinth, Misisipi. Price pudo tomar el depósito de suministros de la Unión en la cercana Iuka, pero fue expulsado por el mayor general William S. Rosecrans en la batalla de Iuka el 19 de septiembre de 1862. Unas semanas más tarde, el 3 y 4 de octubre, Price (bajo el mando de Van Dorn una vez más) fue derrotado con Van Dorn en la Segunda Batalla de Corinth.
Van Dorn fue reemplazado por el mayor general John C. Pemberton, y Price, que se había disgustado completamente con Van Dorn y estaba ansioso por regresar a Missouri, obtuvo un permiso para visitar Richmond, la capital confederada. Allí, consiguió una audiencia con el presidente confederado Jefferson Davis para discutir sus quejas, sólo para encontrar su propia lealtad al Sur severamente cuestionada por el líder confederado. Price consiguió a duras penas el permiso de Davis para regresar a Missouri. Nada impresionado con el misiano, Davis lo declaró "el hombre más vanidoso que he conocido".
Arkansas y Luisiana
Sin embargo, Price no estaba acabado como comandante confederado. Disputó el control de la Unión sobre Arkansas en el verano de 1863, y aunque ganó algunos de sus combates, no fue capaz de desplazar a las fuerzas de la Unión fuera del estado. A principios de 1864, el general confederado Edmund Kirby-Smith, al mando de la campaña de Luisiana Occidental, ordenó al general Price en Arkansas que enviara toda su infantería a Shreveport. Las fuerzas confederadas en el Territorio Indio debían unirse a Price en el esfuerzo. El General John B. Magruder en Texas recibió instrucciones de enviar infantería hacia Marshall, Texas, al oeste de Shreveport. El general St. John R. Liddell recibió instrucciones de proceder desde el río Ouachita hacia el oeste, en dirección a Natchitoches. Con una fuerza de cinco mil personas, Price llegó a Shreveport el 24 de marzo. Sin embargo, Kirby-Smith detuvo la división y la dividió en dos más pequeñas. Dudó en enviar a los hombres al sur para luchar contra el general de la Unión Nathaniel P. Banks, que creía que superaba en número a las fuerzas confederadas. Esta decisión que atrajo la oposición del general Richard Taylor. Pero la campaña del oeste estaba llegando a su fin.
La incursión de Price en Missouri
A pesar de sus decepciones en Arkansas y Luisiana, Price consiguió convencer a sus superiores para que le permitieran invadir Misuri en el otoño de 1864. Esperaba ganar ese estado para la Confederación o, como mínimo, poner en peligro las posibilidades de reelección de Abraham Lincoln ese año. El general confederado Kirby Smith aceptó, aunque se vio obligado a separar las brigadas de infantería originalmente destinadas a la fuerza de Price y enviarlas a otro lugar. Esto hizo que la campaña propuesta por Price pasara de ser una invasión a gran escala de Missouri a una gran incursión de la caballería. Price reunió 12.000 jinetes para su ejército y catorce piezas de artillería.
El primer combate importante de la incursión de Price tuvo lugar en Pilot Knob, donde capturó con éxito el fuerte Davidson, en manos de la Unión, pero sacrificó innecesariamente a muchos de sus hombres en el proceso. Fue por una ganancia que resultó no tener ningún valor real. Desde Pilot Knob, giró hacia el oeste, alejándose de St. Louis (su objetivo principal) y dirigiéndose a Kansas City, Missouri, y al cercano Fort Leavenworth, Kansas. Obligado a evitar su objetivo secundario en la fuertemente fortificada Jefferson City, Price cortó una franja de destrucción en su estado natal. Mientras tanto, su ejército se reducía constantemente debido a las pérdidas en el campo de batalla, las enfermedades y la deserción. Price derrotó a fuerzas federales inferiores en Glasgow, Lexington, Little Blue River e Independence. Pero finalmente Price se vio acorralado por dos ejércitos del Norte en Westport, en la actual Kansas City, y se vio obligado a luchar contra un ejército mucho mayor. Esta desigual contienda, conocida posteriormente como "El Gettysburg del Oeste", no le salió bien, y se vio obligado a retirarse a la hostil Kansas. Siguió una nueva serie de derrotas, a medida que el maltrecho y roto ejército de Price era empujado constantemente hacia el sur, hacia Arkansas. Luego fue empujado más al sur, hacia Texas, donde Price permaneció hasta el final de la guerra. La Incursión de Price resultó ser su última operación militar significativa, y la última campaña confederada importante al oeste del Mississippi.