La ciudad debe su nombre a la palabra de los nativos americanos que designa al río Kaskaskia. El lugar de Kaskaskia había sido un pueblo de nativos americanos durante miles de años. En 1703 los misioneros jesuitas franceses iniciaron una misión. Querían cambiar la religión de los Illini (nativos americanos) al catolicismo. La primera iglesia de piedra se construyó en 1714. Los franceses también tenían un puesto de comercio de pieles en el pueblo. Los colonos franceses llegaron para cultivar y extraer plomo en el lado del río Missouri. En 1718 Kaskaskia se convirtió en la capital de la Alta Luisiana y se construyó un fuerte, Fort de Chartres. Desde sus inicios, Kaskaskia fue un asentamiento franco-indio, con unos pocos franceses y muchos habitantes de Illinois y otros nativos americanos. En 1707, la población era de unos 2.200 habitantes. La mayoría eran illinois, que vivían algo apartados de los europeos. De los franceses, los nativos americanos y sus descendientes mestizos de Kaskaskia surgieron los voyageurs y coureurs des bois. Exploraron y cazaron en la región del río Missouri. Los franceses querían comerciar con todas las tribus de las praderas y con la colonia española de Nuevo México. Esta idea horrorizaba a los españoles. El explorador Claude Charles Du Tisne estableció relaciones comerciales con los indios de las llanuras en 1719.
El rey Luis XV envió una campana a Kaskaskia en 1741 para su iglesia. Durante el dominio francés, Kaskaskia y los demás asentamientos agrícolas de la región de Illinois eran importantes para abastecer de trigo y maíz a la Baja Luisiana, especialmente a Nueva Orleans. Los agricultores enviaron toneladas de harina al sur durante años. Estos cultivos básicos no podían crecer en el clima de Luisiana.
En 1733, los franceses construyeron el fuerte Kaskaskia. Los británicos destruyeron el fuerte en 1763 durante la Guerra de los Franceses y los Indios. Tras la guerra, Francia renunció al territorio al este del río. Muchos francófonos de Kaskaskia y de otras ciudades coloniales se trasladaron al oeste del Misisipi, a los asentamientos de Ste. Genevieve, St.
El 4 de julio de 1778, durante la Revolución Americana, la ciudad fue capturada por George Rogers Clark y su fuerza de 200 hombres, incluido el capitán Leonard Helm. Fue una de las batallas más occidentales de la Revolución. La parroquia hizo sonar la campana de la iglesia para celebrarlo, que desde entonces se llama "campana de la libertad". La campana se encuentra en un edificio de ladrillo cerca de la Iglesia de la Inmaculada Concepción. La iglesia de ladrillo se construyó en 1843 en estilo francés cuadriculado.
Como centro de la economía regional, Kaskaskia fue la capital del Territorio de Illinois desde 1809 hasta que Illinois se convirtió en estado en 1818. Zaskaskia siguió siendo la capital del estado hasta 1819. Su población máxima era de unos 7.000 habitantes antes de que la capital se trasladara en 1819 a Vandalia. Aunque la introducción de los barcos de vapor en el río Misisipi ayudó a las economías de las ciudades fluviales en el siglo XIX, su uso también tuvo efectos medioambientales devastadores. La pérdida de árboles (deforestación) a lo largo de las orillas del río fue causada por la tala de árboles por parte de las tripulaciones de los barcos de vapor para alimentar los fuegos de las máquinas. Las orillas del río se volvieron inestables y se hundieron en el agua.
Al principio, la ciudad tenía un buen emplazamiento donde se unían los ríos Kaskaskia y Mississippi. Pero desde St. Louis hasta la confluencia con el río Ohio, el Mississippi se hizo más ancho y superficial, con inundaciones más graves. Gran parte de Kaskaskia y otras ciudades coloniales francesas se perdieron por las inundaciones y la erosión. Tras la Gran Inundación de 1844, Kaskaskia fue reconstruida hacia el sur. El emplazamiento original se convirtió en una isla, rodeada por el río Misisipi. La inundación de 1881 destruyó la ciudad original, y el Mississippi se desplazó hacia el canal del río Kaskaskia, pasando al este en lugar de al oeste de la ciudad. Algunas partes de la ciudad se reconstruyeron en la nueva zona.
Cuando el Mississippi siguió fluyendo por su nuevo lecho, se depositó tierra de manera que el pueblo quedó físicamente unido a la orilla oeste del río, que se encuentra en el estado de Missouri. Ahora un bayou, el antiguo lecho del río, se inunda regularmente. Cuenta con un puente que permite el tráfico sobre él. En 1893, los habitantes del pueblo trasladaron y reconstruyeron la iglesia de la Inmaculada Concepción en la isla de Kaskaskia.
En 1950 sólo vivían 112 personas en Kaskaskia. En 1970 la población había descendido a 79, y siguió bajando hasta 33 en 1980. La ciudad se inundó con nueve pies de agua en la Gran Inundación de 1993, que alcanzó los tejados de los edificios. En el año 2000, con sólo nueve residentes, Kaskaskia era casi un pueblo fantasma y la comunidad incorporada menos poblada del Estado de Illinois.
