Farmacocinética

ADME

A la hora de desarrollar nuevos fármacos, es importante saber exactamente qué ocurre con la sustancia química una vez administrada. Hay cuatro parámetros importantes de la farmacocinética, que suelen conocerse con el acrónimo ADME: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción. Este modelo se desarrolló para simplificar la percepción de los numerosos procesos que tienen lugar una vez que el fármaco entra en el organismo.

• Absorción - ¿Cómo se absorbe el medicamento (a través de la piel, el intestino, la boca)?
• Distribución - ¿Cómo se propaga por el organismo?
• Metabolismo - El medicamento se convierte químicamente dentro del cuerpo, y en qué. ¿Son activas estas nuevas sustancias? ¿Pueden ser tóxicas?
• Excreción - ¿Cómo se deshace el organismo de la sustancia química (a través de la bilis, la orina, el aliento, la piel)?

Absorción

La absorción describe el movimiento de un fármaco desde la forma farmacéutica hasta el lugar de acción, normalmente la sangre. La biodisponibilidad (F) del fármaco es la fracción del fármaco administrado que llega a la circulación sanguínea.

Factores que afectan a la absorción

• Vía de administración
• Propiedades fisicoquímicas del fármaco, por ejemplo, su solubilidad o acidez.
• Factores relacionados con el paciente: sexo, edad, estado de la enfermedad, flujo sanguíneo y suministro al lugar de adsorción

Vía de administración

Enteral	Los padres	Tópico
Oral	Intradérmica	Ojos
Sublingual	Intravenoso	Orejas
Bucal	Intramuscular	Nariz
Rectal	Intra-arterial	Pulmones
	Intra-articular	Vagina
	Intratecal	Colon

¿Cómo afecta la vía de administración a la absorción del fármaco?

Enteral	Los padres	Tópico
Ineficiente: sólo se absorbe una parte del fármaco	La administración intravenosa proporciona una biodisponibilidad del 100%.	Sólo los fármacos liposolubles pueden entrar en la piel
Alguna ruta sujeta al metabolismo de la primera pasada	Se evita el metabolismo de primer paso
Destrucción por el ácido gástrico y la bilis	Bypass estomacal
Lento	Rápido

Efectos de la acidez de la solubilidad de los lípidos

Una vez que el fármaco está en el cuerpo, entra en muchas células. Las células están rodeadas por una membrana protectora formada por una bicapa lipídica. Por esta razón, sólo los fármacos liposolubles (lipofílicos) pueden entrar en las células. A veces, la sustancia queda atrapada dentro de los lípidos de los productos de desecho que hay que excretar, y sale del cuerpo sin llegar a ser absorbida. Por esta razón, debe haber un equilibrio entre la lipofilia y la hidrofilia de las moléculas de los fármacos. La acidez de un compuesto farmacéutico también puede afectar a la absorción. Es importante saber cómo de ácida o básica es la sustancia para que el cuerpo la acepte, dando a nuestro organismo un efecto biológico.

• Si el medicamento es un ácido débil, se absorbe mejor en el estómago (por ejemplo, la aspirina o la penicilina).
• Si es una base débil, se absorbe mejor en el intestino (por ejemplo, atropina, codeína). Si un fármaco de base débil se administra por vía oral, será destruido por el ácido del estómago y la bilis, y no producirá ningún efecto beneficioso.

Vía de administración de los padres

Una forma de superar la necesidad de absorber el fármaco en el estómago (donde puede ser destruido por la bilis), es inyectarlo en la piel (intradérmico), por vía subcutánea, en el músculo (intramuscular) o directamente en el torrente sanguíneo (intravenoso).

• La vía intravenosa (IV) suministra el fármaco directamente al torrente sanguíneo, con lo que se produce su efecto completo. La absorción es del 100%, lo que significa que todo el fármaco entra en el sistema circulatorio. Este método tarda unos 2 minutos en empezar a hacer efecto. Sin embargo, hay un inconveniente: la concentración local inicial es alta cuando se inyecta rápidamente, lo que significa que hay mucha droga en un solo lugar. Para evitarlo, algunos fármacos deben inyectarse lentamente (por ejemplo, la quimioterapia).

• La inyección intramuscular es el segundo método más rápido, ya que tarda unos 30 minutos en entrar en el sistema sanguíneo. Funciona bien porque los músculos tienen un rico suministro de sangre. La velocidad de absorción puede aumentar cuando se incrementa el flujo sanguíneo al músculo, por ejemplo con el ejercicio.

• Las inyecciones subcutáneas se aplican entre el músculo y la dermis (piel). Son menos dolorosas y pueden autoadministrarse. El inconveniente es que la absorción suele ser mucho más lenta que las dos vías anteriores.

Otras vías son la tópica, en la que el fármaco se aplica directamente sobre la piel o la superficie de la mucosa sobre la que debe actuar. Estos fármacos también se conocen como pomadas e incluyen los colirios, la crema para la candidiasis y la loción para el eczema. Aunque la absorción es lenta, hay una alta concentración de la sustancia en esta zona, lo que significa que se produce un efecto farmacológico sólo en el lugar de aplicación.

Los aerosoles nasales y los inhaladores son otras vías de admisión que evitan el estómago.

Distribución

La distribución describe el proceso por el que un fármaco se desplaza por el organismo una vez que ha entrado en la circulación sanguínea, y cómo este movimiento puede disminuir la concentración.

El volumen aparente de distribución (Vd) es el volumen aparente en el que se distribuye el fármaco, expresado en litros (L).

Vd = Dosis/Concentración plasmática inicial

Vd es un volumen hipotético de líquido que contendrá la cantidad total de fármaco administrado al organismo. Una vez dentro del cuerpo, el fármaco puede desplazarse por difusión (atravesando una membrana debido a una menor concentración) o por transporte en la sangre. Hay que considerar que el cuerpo es multicompartimental, donde los fármacos pueden distribuirse en el plasma (sangre) - 8% , el líquido intersticial (un líquido que rodea los tejidos) - 24%, el líquido intracelular (que rodea las células) - 65% y también la grasa.

Un valor Vd más bajo indica que el fármaco se retiene en el plasma.

Un valor de Vd más alto sugiere que el fármaco se retiene en volúmenes fuera del plasma (es decir, en los tejidos periféricos).

Factores que afectan a la distribución de medicamentos

Hay muchos factores que afectan a la distribución de medicamentos, los más importantes son los siguientes:

• Propiedades fisicoquímicas (peso molecular, lipofilia...): los compuestos más pequeños atraviesan la membrana capilar con mayor facilidad y, por tanto, son más rápidos en producir un efecto biológico. Los fármacos muy liposolubles tienden a acumularse en el cerebro y en los depósitos de grasa.
• Flujo sanguíneo a los tejidos: los fármacos se acumulan más rápidamente en los tejidos con un buen suministro de sangre, como el corazón, los pulmones y el hígado, a diferencia del tejido adiposo y los huesos.
• Unión a las proteínas plasmáticas: muchos fármacos se unen fuertemente a las proteínas de la sangre, y como éstas permanecen en el interior de los vasos sanguíneos, dichos fármacos permanecen dentro sin ser redistribuidos. Por esta razón, sólo el fármaco libre (no unido) es farmacológicamente activo y está disponible para el metabolismo y la excreción.
• Enfermedades: Algunas enfermedades reducen la unión a las proteínas plasmáticas, aumentando la concentración del fármaco libre. En la meningitis y la encefalitis, los vasos sanguíneos se vuelven más permeables y los antibióticos polares como la penicilina pueden atravesarlos. Por el contrario, el shock y la insuficiencia cardíaca pueden hacer que los capilares se vuelvan menos permeables, disminuyendo la distribución del fármaco.
• Compartimentos y barreras especiales: Impiden el movimiento del fármaco hacia zonas donde sus efectos pueden ser peligrosos, como el cerebro, que tiene una barrera muy selectiva.

Metabolismo

El metabolismo describe el proceso por el cual un fármaco se altera químicamente en el cuerpo hasta convertirse en su metabolito, que puede ser más o menos activo. Este proceso suele ocurrir en el hígado, pero también puede tener lugar en el plasma, los pulmones, el estómago, el intestino delgado, el riñón y la piel. Contiene dos fases: la fase 1 y la fase 2.

• Reacción de fase 1: oxidación, reducción e hidrólisis - mediada por la enzima citocromo P450. Este proceso hace que la sustancia química del fármaco sea más reactiva, a menudo la hace más tóxica o incluso más activa farmacológicamente.
• Reacción de fase 2: Glucuronidación, sulfatación, conjugación con glutatión, N-acetilación, metilación. La molécula de fármaco "activada" se combina con otra molécula para producir un compuesto inactivo que suele ser más soluble en agua (polar) que la sustancia química original. También es más fácil de excretar.

En pocas palabras, este proceso convierte los fármacos liposolubles en metabolitos hidrosolubles.

Metabolismo de primer paso

Todos los fármacos que se absorben en el intestino delgado son transportados primero al hígado por la vena porta hepática; en muchos casos, una gran proporción del fármaco se metaboliza inmediatamente antes de que entre en la circulación sistémica. Este proceso se denomina metabolismo de primer paso. Algunos fármacos sufren un amplio metabolismo de primer paso, de modo que sólo un 10% de la dosis administrada entra en la circulación: "biodisponibilidad del 10%". En el caso de algunos fármacos, el metabolismo se produce en el intestino antes incluso de llegar al hígado.

Cinética de eliminación del fármaco

Puede ser de orden cero o de primer orden:

Orden cero	Primera orden
La tasa es constante	La tasa no es constante
Independientemente de la concentración plasmática del fármaco	Proporcional a la concentración de la droga
Lineal	Curvilíneo
Transporte activo	Difusión pasiva

Excreción

Se trata de un proceso de eliminación por el que un fármaco o su metabolito se eliminan del organismo. Por lo general, esto ocurre en los riñones (orina), pero también puede tener lugar en el sistema biliar (heces), el tracto gastrointestinal (GIT), la piel (sudor) y los pulmones (aire expirado).

Hechos que afectan a la excreción de medicamentos

Muchos de los productos del metabolismo hepático son metabolitos hidrosolubles de fármacos liposolubles, que entran en la circulación sistémica y son transportados al riñón, donde finalmente se excretan por la orina.

Los fármacos y metabolitos que se encuentran en solución acuosa libre también pueden ser excretados en el sudor o en el aire expirado. Cuando el fármaco o el metabolito no son libremente solubles en agua, normalmente se excretan en el intestino a través del conducto biliar desde donde se excretan en las heces.

Una complicación de esta vía de excreción es el shunt enterohepático. En este proceso, el fármaco se excreta en el tío desde el conducto biliar, pero luego se reabsorbe y se transporta de nuevo al hígado. La consecuencia de esto es que se prolonga la presencia del fármaco o del metabolito en el organismo, lo que, si el metabolito es farmacológicamente activo, puede prolongar la duración de la acción del fármaco.

Algunas sustancias químicas, como el plomo, se acumulan en los tejidos.

 

Factores que afectan a la concentración plasmática del fármaco

La concentración real del fármaco presente en el plasma (torrente sanguíneo) tras su administración depende de la absorción, distribución, metabolismo y excreción. Las concentraciones plasmáticas de un fármaco tras la administración de dosis idénticas por vía intravenosa o por vía oral. Sólo alrededor de la mitad de la dosis administrada por vía oral entra realmente en la circulación, sin embargo la vida media plasmática del fármaco es de aproximadamente 3 horas tanto por vía oral como por vía intravenosa.

En la mayoría de las circunstancias terapéuticas, los fármacos no se administran en una sola dosis, sino en dosis múltiples. Esto tiene profundos efectos en las concentraciones plasmáticas alcanzadas. El estado de máximos y mínimos constantes se denomina "estado estacionario". Es el punto en el que la tasa de disponibilidad del fármaco es igual a la tasa de eliminación y se alcanza el efecto terapéutico óptimo.