Síntesis orgánica: definición, métodos y aplicaciones

Una síntesis total es la síntesis química completa de moléculas orgánicas complejas a partir de precursores simples, disponibles en el mercado (petroquímicos) o naturales. En una síntesis lineal -a menudo utilizada para estructuras sencillas- se realizan varios pasos uno tras otro hasta completar la molécula. Los compuestos químicos fabricados en cada paso suelen denominarse intermedios sintéticos. Para moléculas más complejas, puede ser preferible un enfoque diferente: la síntesis convergente implica la preparación individual de varias "piezas" (intermedios clave), que luego se combinan para formar el producto objetivo.

Robert Burns Woodward, que recibió el Premio Nobel de Química en 1965 por varias síntesis totales (por ejemplo, su síntesis de la estricnina en 1954), es considerado el padre de la síntesis orgánica moderna. Algunos ejemplos actuales de síntesis total son la síntesis de Taxol de Wender, Holton, Nicolaou y Danishefsky.

Cada paso de una síntesis implica una reacción química, y los reactivos y las condiciones para cada una de estas reacciones deben diseñarse para obtener un buen rendimiento y un producto puro, con el menor trabajo posible. Es posible que ya exista un método en la literatura para hacer uno de los primeros intermedios sintéticos, y normalmente se utilizará este método en lugar de "intentar reinventar la rueda". Sin embargo, la mayoría de los intermedios son compuestos que nunca se han hecho antes. Normalmente se fabricarán utilizando métodos generales desarrollados por investigadores de metodología. Para que sean útiles, estos métodos deben ofrecer un alto rendimiento. También deben ser fiables para una amplia gama de sustratos. Para las aplicaciones prácticas, los requisitos adicionales incluyen normas industriales de seguridad y pureza. La investigación de la metodología suele constar de tres etapas principales: descubrimiento, optimización y estudios de alcance y limitaciones. El descubrimiento requiere un amplio conocimiento y experiencia con las reactividades químicas de los reactivos adecuados. La optimización consiste en probar uno o dos compuestos de partida en la reacción bajo una amplia variedad de condiciones de temperatura, disolvente, tiempo de reacción, etc. Los investigadores prueban diferentes condiciones hasta que encuentran las mejores para el rendimiento y la pureza del producto. Por último, los investigadores intentan ampliar el método de síntesis a una amplia gama de materiales de partida diferentes, para encontrar su alcance y limitaciones. Las síntesis totales (véase más arriba) se utilizan a veces para destacar el nuevo método y demostrar su valor en una aplicación del mundo real. Grandes industrias centradas especialmente en los polímeros (y plásticos) y en los productos farmacéuticos han utilizado esta investigación.

La mayoría de los productos naturales complejos son quirales. Cada enantiómero puede tener una bioactividad diferente. Las síntesis totales tradicionales se dirigían a mezclas racémicas, es decir, como una mezcla igual de los dos posibles enantiómeros. La mezcla racémica podía entonces separarse mediante resolución quiral.

En la segunda mitad del siglo XX, los químicos comenzaron a desarrollar métodos de catálisis asimétrica y resolución cinética. Estas reacciones podían dirigirse para producir sólo un enantiómero en lugar de una mezcla racémica. Los primeros ejemplos incluyen la epoxidación de Sharpless (K. Barry Sharpless) y la hidrogenación asimétrica (William S. Knowles y Ryōji Noyori). Por sus logros, estos trabajadores compartieron el Premio Nobel de Química en 2001. Este tipo de reacciones proporcionó a los químicos una selección mucho más amplia de moléculas enantioméricamente puras para iniciar una síntesis orgánica. Antes sólo se podían utilizar materiales de partida enantioméricos naturales. Gracias a las técnicas iniciadas por Robert Burns Woodward y a otros nuevos métodos de síntesis, los químicos pudieron fabricar moléculas complejas sin que se produjera una racemización no deseada. Es lo que se denomina estereocontrol. Esto permitió sintetizar la molécula final como un enantiómero puro sin necesidad de resolución. Estas técnicas se denominan síntesis asimétrica.

Elias James Corey aportó un enfoque más formal al diseño de síntesis, basado en el análisis retrosintético, por el que ganó el Premio Nobel de Química en 1990. En este enfoque, la investigación se planifica hacia atrás desde el producto, utilizando reglas estándar. Los pasos se muestran mediante flechas retrosintéticas (dibujadas como: =>), que en efecto significa "está hecho de". Se han escrito programas informáticos para diseñar una síntesis basada en secuencias de "semirreacciones" genéricas.