Reparación del ADN: qué es, mecanismos y tipos de reparación
Descubre qué es la reparación del ADN, sus mecanismos y tipos: cómo las células detectan y corrigen daños para prevenir mutaciones y mantener la salud genética.
La reparación del ADN es el proceso por el que una célula identifica y corrige los daños en sus moléculas de ADN.
En las células, las actividades metabólicas normales y los factores ambientales, como la luz ultravioleta y la radiación, dañan el ADN. Se producen hasta un millón de lesiones moleculares por célula al día. Muchas de estas lesiones causan daños estructurales en la molécula de ADN y pueden alterar o eliminar la capacidad de la célula para transcribir el gen afectado. Otras lesiones inducen mutaciones potencialmente dañinas en el genoma de la célula, que afectan a la supervivencia de sus células hijas después de dividirse. El proceso de reparación del ADN debe estar constantemente activo para poder responder rápidamente a cualquier daño en la estructura del ADN.
La tasa de reparación del ADN depende de muchos factores, como el tipo de célula, la edad de la misma y el entorno extracelular. Una célula que ha acumulado muchos daños en el ADN, o que ya no repara eficazmente los daños, puede entrar en uno de estos tres estados:
- Muerte celular programada (apoptosis): si el daño es demasiado extenso, la célula puede activar rutas que conducen a su autodestrucción para evitar la transmisión de errores al progenitor celular.
- Senescencia: la célula deja de dividirse de forma permanente pero permanece metabólicamente activa. La senescencia actúa como un freno contra la proliferación de células con daño genético, aunque su acumulación contribuye al envejecimiento y a la inflamación crónica.
- Transformación neoplásica (cáncer): si las señales de control del ciclo celular y la reparación están alteradas, las células con mutaciones pueden proliferar de forma incontrolada y dar lugar a tumores.
Tipos de daño en el ADN
- Modificaciones de bases: oxidación (p. ej., 8-oxoguanina), desaminación (p. ej., citosina → uracilo), metilación o alquilación que alteran la información genética.
- Lesiones por radiación UV: dímeros de timina y otras alteraciones que distorsionan la doble hélice.
- Rupturas de hebra simple (SSB): cortes en una sola de las dos cadenas de ADN.
- Rupturas de hebra doble (DSB): cortes en ambas cadenas; son especialmente peligrosas porque pueden provocar pérdidas cromosómicas y reordenamientos.
- Crosslinks (enlaces cruzados): entre hebras complementarias o con proteínas, impiden la separación de las cadenas durante la replicación y transcripción.
- Errores de replicación: inserciones, deleciones o emparejamientos incorrectos durante la copia del ADN.
Mecanismos principales de reparación
- Reparación directa: algunas enzimas revierten químicamente la lesión sin necesidad de cortar la cadena. Ejemplo: fotoliasa (en muchos organismos, no en humanos) que rompe los dímeros de timina; sistemas de desmetilación que eliminan grupos alquilo.
- Reparación por excisión de bases (BER): corrige bases dañadas o químicamente modificadas. Un glicósido reconoce y elimina la base dañada, quedando un sitio abásico (AP). Luego actúa una endonucleasa AP, se rellena la brecha con una ADN polimerasa y se sella con una ligasa.
- Reparación por excisión de nucleótidos (NER): elimina segmentos cortos de una hebra que contienen lesiones voluminosas (por ejemplo, dímeros de timina o aductos químicos). Involucra reconocimiento de la lesión, escisión de un oligonucleótido de ~24–30 nucleótidos, resíntesis y ligación.
- Reparación de errores de apareamiento (MMR): corrige emparejamientos incorrectos y pequeñas inserciones/deleciones que se producen durante la replicación. Identifica la cadena recién sintetizada y reemplaza el tramo erróneo.
- Reparación de rupturas de doble hebra:
- Recombinación homóloga (HR): usa la cromátida hermana como plantilla para una reparación precisa; actúa principalmente en fase S y G2 del ciclo celular. Proteínas clave: RAD51, BRCA1/BRCA2.
- Unión de extremos no homólogos (NHEJ): une directamente los extremos rotos sin necesidad de una plantilla; es más rápida pero propensa a errores. Proteínas implicadas: complejo Ku70/Ku80, DNA-PKcs, ligasa IV, XRCC4.
- Síntesis translesión (TLS): polimerasas especializadas permiten que la ADN polimerasa supere una lesión bloqueante durante la replicación, incorporando nucleótidos a menudo con menor fidelidad, lo que puede dar lugar a mutaciones.
Respuesta al daño del ADN (DDR)
La reparación no es un proceso aislado: existe una respuesta coordinada conocida como DNA damage response (DDR) que detecta la lesión, transduce la señal y decide la respuesta celular (reparación, detención del ciclo, apoptosis). Sensores como ATM, ATR y DNA-PK activan quinasas que fosforilan proteínas efectoras; una de las más importantes es p53, que regula puntos de control del ciclo y puede inducir la apoptosis si la reparación falla.
Implicaciones clínicas y ejemplos de enfermedades
- Xeroderma pigmentosum: defectos en NER que provocan extrema sensibilidad a la radiación UV y alto riesgo de cáncer de piel.
- Síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario): mutaciones en genes de MMR (p. ej., MLH1, MSH2) que aumentan la tasa de mutación y predisponen a tumores.
- Ataxia-telangiectasia: mutaciones en ATM que causan neurodegeneración, radiosensibilidad y mayor riesgo de cáncer.
- Defectos en BRCA1/BRCA2: disminuyen la reparación por recombinación homóloga y aumentan el riesgo de cáncer de mama y ovario; además son dianas terapéuticas (p. ej., inhibidores de PARP mediante synthetic lethality).
Relevancia en tratamientos y prevención
Muchos tratamientos contra el cáncer (radioterapia, varios quimioterápicos) funcionan dañando el ADN de las células tumorales. La eficacia y la toxicidad dependen de la capacidad de estas células para reparar el daño. Por eso existen estrategias terapéuticas que combinan agentes que inducen daño con inhibidores de reparación (p. ej., inhibidores de PARP en tumores BRCA-deficientes).
La prevención incluye reducir la exposición a agentes mutagénicos (protegerse del sol, evitar tabaquismo y carcinógenos), mantener un estilo de vida saludable y, en algunos casos, vigilancia clínica para personas con síndromes hereditarios de falla en la reparación del ADN.
Investigación y perspectivas
La investigación actual busca comprender mejor las rutas de reparación, descubrir biomarcadores que predigan respuesta a tratamientos y desarrollar fármacos que modulen la DDR. Además, herramientas como la edición genómica (CRISPR) y la terapia génica ofrecen posibilidades futuras para corregir defectos en genes de reparación en enfermedades hereditarias.
En resumen, la reparación del ADN es esencial para la estabilidad genómica, la prevención del cáncer y el mantenimiento de la salud. Su complejidad y su implicación en envejecimiento, enfermedades y terapias la convierten en uno de los campos centrales de la biomedicina moderna.
Daños en el ADN que dan lugar a múltiples cromosomas rotos
Reparación del ADN
La tasa de reparación del ADN depende de muchos factores, como el tipo de célula, la edad de la misma y el entorno extracelular. Muchos de los genes que inicialmente se demostró que influían en la duración de la vida han resultado estar implicados en la reparación y protección del daño del ADN.
Daños y mutaciones
Los daños en el ADN y la mutación son fundamentalmente diferentes.
- Los daños son anomalías físicas en el ADN, como las roturas de una o dos cadenas. Los daños en el ADN pueden ser reconocidos por las enzimas, por lo que pueden ser reparados. La reparación necesita la secuencia no dañada en la cadena de ADN complementaria o en un cromosoma homólogo. Si una célula conserva un daño en el ADN, se puede impedir la transcripción de un gen y, por tanto, también se bloqueará la traducción a una proteína. También puede bloquearse la replicación o la célula puede morir.
- Una mutación es un cambio en la secuencia de bases del ADN. Una mutación no puede ser reconocida por las enzimas una vez que el cambio de base está presente en ambas cadenas de ADN, por lo que una mutación no puede ser reparada. A nivel celular, las mutaciones pueden causar alteraciones en la función y regulación de las proteínas. Las mutaciones se reproducen cuando la célula se replica. En una población de células, la frecuencia de las células mutantes aumentará o disminuirá en función de los efectos de la mutación en la capacidad de la célula para sobrevivir y reproducirse.
Aunque son diferentes entre sí, los daños en el ADN y las mutaciones están relacionados porque los daños en el ADN suelen causar errores de síntesis del ADN durante la replicación o la reparación; estos errores son una fuente importante de mutaciones. Los daños en el ADN de las células que se dividen con frecuencia, al dar lugar a mutaciones, son una causa importante de cáncer. Por el contrario, los daños en el ADN de las células que se dividen con poca frecuencia son probablemente una causa importante de envejecimiento.
Investigación del Premio Nobel 2015
El Premio Nobel de Química de 2015 recayó en tres científicos que descubrieron cada uno una parte de la historia de la reparación del ADN.
- Tomas Lindahl FRS, que es sueco y trabaja en el Reino Unido, descubrió un mecanismo llamado reparación por escisión de bases. Contrarresta la degradación del ADN.
- El turco Aziz Sancar, profesor de la Universidad de Carolina del Norte, descubrió una reparación del ADN diferente, denominada reparación por escisión de nucleótidos.
- El estadounidense Paul Modrich, de la Universidad de Duke (Carolina del Norte), demostró cómo las células corrigen los fallos del ADN que se producen en la división celular. Este mecanismo, denominado reparación de desajustes, da lugar a una reducción de 1.000 veces en la frecuencia de errores cuando se replica el ADN.
Preguntas y respuestas
P: ¿Qué es la reparación del ADN?
R: La reparación del ADN es el proceso mediante el cual una célula identifica y corrige los daños en sus moléculas de ADN causados por las actividades metabólicas normales y por factores ambientales, como la luz ultravioleta y la radiación.
P: ¿Cuántas lesiones moleculares pueden producirse por célula y día?
R: Se pueden producir hasta un millón de lesiones moleculares por célula y día.
P: ¿Qué puede causar un daño estructural en la molécula de ADN?
R: Los daños estructurales en la molécula de ADN pueden alterar o eliminar la capacidad de la célula para transcribir el gen afectado.
P: ¿A qué pueden afectar las mutaciones potencialmente dañinas inducidas por las lesiones del ADN?
R: Las mutaciones potencialmente dañinas inducidas por las lesiones del ADN pueden afectar a la supervivencia de las células hijas de la célula tras su división.
P: ¿Por qué el proceso de reparación del ADN debe estar constantemente activo?
R: El proceso de reparación del ADN debe estar constantemente activo para que pueda responder rápidamente a cualquier daño en la estructura del ADN.
P: ¿Qué factores pueden afectar a la tasa de reparación del ADN?
R: Muchos factores pueden afectar a la tasa de reparación del ADN, como el tipo de célula, la edad de la célula y el entorno extracelular.
P: ¿Qué puede ocurrirle a una célula que ha acumulado muchos daños en el ADN o que ya no repara eficazmente los daños?
R: Una célula que ha acumulado muchos daños en el ADN, o una que ya no repara eficazmente los daños, puede entrar en uno de estos tres estados.
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