Un oncogén es un gen que tiene el potencial de causar cáncer. O, lo que es lo mismo, un oncogén es un gen que provoca una división celular incontrolada.

Los oncogenes de las células tumorales suelen estar mutados o expresados en niveles elevados.

La mayoría de las células normales se someten a una forma de muerte programada (apoptosis). Los oncogenes activados pueden hacer que las células destinadas a la apoptosis sobrevivan y proliferen en su lugar. La mayoría de los oncogenes requieren un paso adicional, como mutaciones en otro gen, o factores ambientales, como una infección viral, para causar cáncer. Desde la década de 1970, se han identificado decenas de oncogenes en el cáncer humano. Muchos fármacos contra el cáncer se dirigen a las proteínas codificadas por los oncogenes.

En 1976, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus, de la Universidad de California en San Francisco, demostraron que los oncogenes eran protooncogenes activados, presentes en muchos organismos, incluido el ser humano. Por este descubrimiento, Bishop y Varmus recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989.

¿Qué es un protooncogén y cómo se activa?

Un protooncogén es la versión normal de un gen que participa en procesos celulares como el crecimiento, la diferenciación o la supervivencia. Cuando ese gen sufre cambios que aumentan su actividad o su expresión, se transforma en un oncogén y contribuye al desarrollo tumoral. Las formas habituales de activación son:

  • Mutaciones puntual (activadoras): cambios en la secuencia del gen que hacen la proteína hiperactiva (por ejemplo, mutaciones en RAS o BRAF).
  • Amplificación génica: aumento del número de copias del gen que produce mucha más proteína de la necesaria (por ejemplo, amplificación de ERBB2/HER2 en cáncer de mama).
  • Translocaciones cromosómicas: reordenamientos que crean genes de fusión con actividad oncogénica (por ejemplo, la fusión BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica).
  • Inserción viral o mutagénesis por virus: algunos virus pueden insertar su material genético próximo a un protooncogén e inducir su sobreexpresión.
  • Regulación alterada a nivel epigenético o por microARN: cambios que aumentan la expresión del protooncogén sin alterar su secuencia.

Tipos de proteínas codificadas por oncogenes

Los oncogenes codifican proteínas que suelen formar parte de vías de señalización celular. Entre las clases más frecuentes se encuentran:

  • Receptores de factores de crecimiento (p. ej., EGFR, HER2)
  • Proteínas transmisoras de señales o GTPasas (p. ej., RAS)
  • Quinasas intracelulares (p. ej., BRAF, ABL)
  • Factores de transcripción que regulan la expresión génica (p. ej., MYC)
  • Proteínas que controlan el ciclo celular (p. ej., CDK4)

Ejemplos clínicos relevantes

  • KRAS/NRAS/HRAS: mutaciones frecuentes en diversos tumores (páncreas, colon, pulmón) asociadas a resistencia a ciertos tratamientos dirigidos.
  • BRAF V600E: oncogen activado en melanoma y otros cánceres; existen inhibidores específicos (por ejemplo, vemurafenib) que mejoran el pronóstico en pacientes seleccionados.
  • EGFR: mutaciones activadoras en cáncer de pulmón no microcítico que responden a inhibidores de tirosina quinasa (erlotinib, gefitinib, osimertinib).
  • ERBB2/HER2: amplificación en cáncer de mama y gástrico; terapias dirigidas como trastuzumab y pertuzumab han transformado el manejo de estos tumores.
  • BCR-ABL: fusión característica de la leucemia mieloide crónica; el inhibidor de tirosina quinasa imatinib cambió radicalmente la supervivencia de estos pacientes.

Importancia clínica

Los oncogenes tienen varias implicaciones prácticas en oncología:

  • Diagnóstico y estratificación: la detección de ciertas alteraciones ayuda a confirmar subtipos de cáncer.
  • Pronóstico: algunas alteraciones oncogénicas se asocian a un comportamiento tumoral más agresivo o a una mejor respuesta a tratamiento.
  • Tratamiento dirigido: muchas terapias modernas atacan proteínas oncogénicas específicas, lo que permite tratamientos personalizados con más eficacia y, a menudo, menos efectos secundarios sistémicos.
  • Monitoreo: la carga de mutaciones oncogénicas en sangre (ADN tumoral circulante) se usa para vigilar la respuesta y detectar recaídas.

Cómo se detectan las alteraciones oncogénicas

Existen diversas técnicas diagnósticas:

  • Secuenciación (NGS / PCR): para encontrar mutaciones puntuales o pequeñas inserciones/deleciones.
  • FISH (hibridación in situ fluorescente): útil para detectar amplificaciones o translocaciones cromosómicas (p. ej., HER2, BCR-ABL).
  • Inmunohistoquímica (IHC): mide la sobreexpresión proteica en tejidos (p. ej., HER2).
  • Análisis de ADN tumoral circulante: permite un control no invasivo de mutaciones en sangre.

Limitaciones y retos

Aunque las terapias dirigidas han mejorado resultados, existen desafíos:

  • Resistencia adquirida: las células tumorales pueden desarrollar mutaciones secundarias o activar vías alternativas que evitan el bloqueo terapéutico.
  • Heterogeneidad tumoral: diferentes áreas del mismo tumor o metástasis pueden tener alteraciones distintas, lo que complica el tratamiento.
  • Acceso a diagnóstico molecular: en algunos entornos no está disponible la tecnología necesaria para identificar alteraciones oncogénicas.

Perspectivas y investigación

La investigación actual se centra en comprender mejor las vías de señalización, identificar nuevos oncogenes, desarrollar inhibidores más potentes y combinaciones terapéuticas que prevengan o superen la resistencia. También se investiga el uso de inmunoterapia en combinación con terapias dirigidas y la aplicación de medicina de precisión basada en el perfil molecular individual de cada tumor.

En resumen, los oncogenes son claves en la biología del cáncer: su identificación y comprensión han permitido avances diagnósticos y terapéuticos que han transformado el manejo de muchos tumores, aunque quedan retos importantes por resolver.