Sirimavo no comenzó su carrera política hasta después de que su marido fuera asesinado a tiros el 26 de septiembre de 1959. Fue nombrada sucesora de su marido al frente del partido. Llevó a ese partido a ganar las elecciones en julio de 1960, prometiendo continuar la política de su marido. Bandaranaike se convirtió en Primera Ministra el 21 de julio de 1960. Fue la primera mujer primer ministro del mundo, y la primera mujer elegida jefe de gobierno.
Bandaranaike era socialista. Continuó la política de su marido de nacionalizar los principales sectores de la economía. También puso bajo el control del gobierno todas las escuelas que eran propiedad de la Iglesia Católica Romana. La más famosa de sus primeras políticas fue la Ley de Sólo Cingalés, también iniciada por su marido, pero que nunca se terminó. Incluía un plan para wikt:repatriar, enviar a los residentes tamiles a la India (darles la ciudadanía india y deportarlos). También convertía el cingalés en la única lengua oficial del Estado, eliminando el inglés. Esto se consideró discriminatorio y fue el comienzo de las protestas por los derechos humanos y la militancia tamil.
La toma de posesión de empresas extranjeras por parte del gobierno, en particular las petroleras, molestó a Gran Bretaña y a Estados Unidos, que pusieron fin a la ayuda a Sri Lanka. Como consecuencia, Bandaranaike estrechó sus relaciones con China y la Unión Soviética. En 1962, los oficiales cristianos del ejército realizaron un intento fallido de golpe de estado. Bandaranaike perdió un voto de confianza en 1964, y su partido fue derrotado en las elecciones resultantes en 1965. Antes de ser sustituida, el gobierno de Bandaranaike firmó un acuerdo con India sobre el estatus de alrededor de un millón de tamiles: 600.000 debían obtener la ciudadanía india y ser repatriados, y 375.000 debían obtener la ciudadanía de Sri Lanka.
Bandaranaike volvió a ser primer ministro en las elecciones de 1970. ayuda militar de India y Pakistán.
En 1972 se introdujo una nueva constitución. Se abolió la monarquía, y el reino de la Commonwealth conocido como Ceilán fue sustituido por la moderna república de Sri Lanka. El Presidente de Sri Lanka sustituyó a la reina Isabel II como jefe de Estado.
Durante su segundo mandato, Bandaranaike se volvió cada vez más intolerante con las críticas. Obligó a los medios de comunicación críticos a cerrar. También nacionalizó el mayor periódico del país, Lake House. Bandaranaike fue elegida presidenta del Movimiento de los No Alineados en 1976. A pesar de su éxito en asuntos exteriores, perdió rápidamente el apoyo popular en Sri Lanka. Su gobierno fue acusado de corrupción, mientras que la economía se hundía rápidamente. Las elecciones estaban previstas para 1975, pero Bandaranaike utilizó una cláusula de la nueva constitución para retrasarlas indefinidamente. Las elecciones se celebraron en 1977, y su partido sufrió una dura derrota. En 1980, Bandaranaike fue acusada de abuso de poder por retrasar las elecciones. Fue obligada a dejar su escaño en el parlamento y se le prohibió ejercer cargos públicos durante siete años.
Bandaranaike permaneció como líder del SLFP a pesar de perder todas las elecciones generales de los diez años siguientes. Su partido lideró una coalición (la Alianza Popular) para ganar las elecciones generales de 1994. La hija de Bandaranaike, Chandrika, se convirtió en primera ministra, y ese mismo año fue elegida presidenta. Bandaranaike volvió a ser primera ministra, pero la constitución había cambiado desde su último mandato. Como primera ministra, ahora estaba subordinada a su hija, la presidenta. Permaneció en el cargo hasta unos meses antes de su muerte, pero tenía poco poder real. Dimitió el 10 de agosto de 2000. Exactamente dos meses después murió, a los 84 años, de un ataque al corazón.
