CMH - Complejo Mayor de Histocompatibilidad: definición y función inmunológica
CMH: descubre qué es el complejo mayor de histocompatibilidad, cómo detecta antígenos, fija péptidos y activa células T para la respuesta inmunológica adaptativa.
El complejo mayor de histocompatibilidad, o CMH, es una molécula situada en el exterior de las células inmunitarias, como los glóbulos blancos. Está codificada por una gran familia de genes en todos los vertebrados.
La función de las moléculas del CMH es detectar antígenos extraños y, por tanto, la presencia de proteínas "extrañas". Fijan fragmentos de péptidos de patógenos en su superficie celular. Una vez allí, los fragmentos son reconocidos por las células T. La inmunidad adaptativa depende de esta reacción.
Clases de CMH y sus diferencias
Existen dos clases principales de moléculas del CMH con funciones complementarias:
- CMH clase I: presentes en la mayoría de las células nucleadas. Están formadas por una cadena pesada α y la β2-microglobulina. Presentan péptidos derivados de proteínas citosólicas (por ejemplo, de virus) y son reconocidas por células T citotóxicas CD8+. Los péptidos que presentan suelen tener entre 8 y 11 aminoácidos.
- CMH clase II: expresadas principalmente por células presentadoras de antígeno (APC) profesionales —como células dendríticas, macrófagos y linfocitos B—. Están formadas por dos cadenas (α y β) y presentan péptidos generados en compartimentos endocíticos (p. ej., péptidos de bacterias fagocitadas). Son reconocidas por células T ayudadoras CD4+. Los péptidos presentados por clase II suelen ser más largos (≈13–25 aa) y pueden sobresalir fuera de la cavidad del CMH.
Mecanismos celulares de procesamiento y carga de péptidos
El origen del péptido y la vía de procesamiento difieren:
- Ruta de clase I: las proteínas citosólicas se degradan por el proteasoma; los péptidos resultantes son transportados al retículo endoplásmico mediante el transportador TAP, donde se ensamblan en la molécula de CMH I para su transporte a la membrana.
- Ruta de clase II: las proteínas captadas por endocitosis o fagocitosis se digieren en endosomas/ lisosomas; en el retículo las cadenas de CMH II se asocian con la cadena invariante que evita la unión prematura de péptidos; en los endosomas la cadena invariante se degrada dejando CLIP, que es intercambiado por péptidos exógenos con la ayuda de HLA-DM (en humanos).
- Presentación cruzada: algunas células dendríticas pueden presentar antígenos extracelulares en CMH I, un proceso importante para iniciar respuestas CD8+ contra ciertos virus y tumores.
Genética y diversidad
Los genes que codifican las moléculas del CMH son altamente polimórficos. En humanos se les denomina HLA (antígeno leucocitario humano). La mayor variabilidad se concentra en los residuos que forman la cavidad de unión al péptido, lo que permite a la población presentar una amplia gama de antígenos pero complica la compatibilidad entre individuos.
Este polimorfismo tiene consecuencias prácticas: en trasplantes de órganos, la compatibilidad HLA entre donante y receptor reduce la probabilidad de rechazo; en epidemiología genética, ciertos alelos HLA se asocian con mayor o menor susceptibilidad a enfermedades autoinmunes o infecciosas.
Reconocimiento por las células T y co-receptores
El reconocimiento específico lo realiza el receptor de células T (TCR) que reconoce el complejo péptido-CMH. Además, existen moléculas co-receptoras que estabilizan la interacción: CD8 se asocia con CMH clase I y CD4 con CMH clase II. Esta distinción es fundamental para la diferenciación funcional de las células T (citotóxicas vs. auxiliares).
Importancia clínica
- Trasplantes: el tipado HLA es esencial para seleccionar donantes compatibles y minimizar el rechazo al injerto.
- Enfermedades autoinmunes: alelos HLA específicos (por ejemplo, HLA-B27) se han vinculado a enfermedades como la espondilitis anquilosante y otras enfermedades autoinmunes.
- Farmacogenética: ciertas reacciones adversas a fármacos están ligadas a HLA —p. ej., HLA-B*57:01 y la hipersensibilidad al abacavir.
- Vacunas y terapias inmunológicas: comprender qué péptidos se presentan por diferentes alelos HLA ayuda a diseñar vacunas y terapias basadas en epítopos.
- Embarazo: moléculas HLA específicas en la placenta (como HLA-G) contribuyen a la tolerancia materno-fetal y protegen al feto del rechazo inmunitario.
Implicaciones evolutivas y en salud poblacional
La gran diversidad del CMH/HLA en las poblaciones es el resultado de presiones selectivas impuestas por patógenos. Esta variabilidad beneficia a las poblaciones al aumentar la probabilidad de que algunos individuos reconozcan nuevos patógenos. Sin embargo, también hace que la compatibilidad entre individuos sea menos probable, lo que complica los trasplantes.
Resumen
El CMH es central en la inmunidad adaptativa: permite que las células T inspeccionen el contenido proteico de las células y detecten infecciones o alteraciones celulares. Sus dos clases (I y II) cubren diferentes orígenes de antígenos y activan distintos tipos de respuestas T. Su genética altamente polimórfica tiene efectos importantes en trasplantes, susceptibilidad a enfermedades, respuesta a fármacos y diseño de vacunas.
Eficacia
Dos propiedades de las moléculas del CMH dificultan que los patógenos esquiven la respuesta inmunitaria.
1. El CMH es poligénico. Hay varios genes diferentes, de modo que cada persona o animal tiene un conjunto de moléculas del CMH que se unen a gamas de péptidos algo diferentes.
2. Los genes MHC son altamente polimórficos. Esto significa que hay múltiples variantes de alelos de cada gen en la población. El polimorfismo es tan alto que en una población mixta no hay dos individuos con exactamente el mismo conjunto de genes y moléculas MHC, con la excepción de los gemelos idénticos.
Dentro de una población, la presencia de muchos alelos diferentes significa que casi siempre habrá un individuo con una molécula específica del CMH capaz de cargar el péptido correcto para reconocer un microbio específico. La evolución del polimorfismo del CMH significa que una población no sucumbirá ante un nuevo patógeno o uno mutado, porque al menos algunos individuos serán capaces de desarrollar una respuesta inmunitaria adecuada para vencer al patógeno. Las variaciones en las moléculas del CMH son el resultado de la herencia de diferentes moléculas del CMH.
Trasplantes
Los trasplantes se limitan a los que obtienen la menor reacción del sistema MHC en las pruebas de compatibilidad de tejidos.
Enfermedades autoinmunes
Una enfermedad autoinmune se produce cuando las células inmunitarias no reconocen las moléculas MHC de otras células y empiezan a atacar a su propio cuerpo.
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