El complejo mayor de histocompatibilidad, o CMH, es una molécula situada en el exterior de las células inmunitarias, como los glóbulos blancos. Está codificada por una gran familia de genes en todos los vertebrados.

La función de las moléculas del CMH es detectar antígenos extraños y, por tanto, la presencia de proteínas "extrañas". Fijan fragmentos de péptidos de patógenos en su superficie celular. Una vez allí, los fragmentos son reconocidos por las células T. La inmunidad adaptativa depende de esta reacción.

Clases de CMH y sus diferencias

Existen dos clases principales de moléculas del CMH con funciones complementarias:

  • CMH clase I: presentes en la mayoría de las células nucleadas. Están formadas por una cadena pesada α y la β2-microglobulina. Presentan péptidos derivados de proteínas citosólicas (por ejemplo, de virus) y son reconocidas por células T citotóxicas CD8+. Los péptidos que presentan suelen tener entre 8 y 11 aminoácidos.
  • CMH clase II: expresadas principalmente por células presentadoras de antígeno (APC) profesionales —como células dendríticas, macrófagos y linfocitos B—. Están formadas por dos cadenas (α y β) y presentan péptidos generados en compartimentos endocíticos (p. ej., péptidos de bacterias fagocitadas). Son reconocidas por células T ayudadoras CD4+. Los péptidos presentados por clase II suelen ser más largos (≈13–25 aa) y pueden sobresalir fuera de la cavidad del CMH.

Mecanismos celulares de procesamiento y carga de péptidos

El origen del péptido y la vía de procesamiento difieren:

  • Ruta de clase I: las proteínas citosólicas se degradan por el proteasoma; los péptidos resultantes son transportados al retículo endoplásmico mediante el transportador TAP, donde se ensamblan en la molécula de CMH I para su transporte a la membrana.
  • Ruta de clase II: las proteínas captadas por endocitosis o fagocitosis se digieren en endosomas/ lisosomas; en el retículo las cadenas de CMH II se asocian con la cadena invariante que evita la unión prematura de péptidos; en los endosomas la cadena invariante se degrada dejando CLIP, que es intercambiado por péptidos exógenos con la ayuda de HLA-DM (en humanos).
  • Presentación cruzada: algunas células dendríticas pueden presentar antígenos extracelulares en CMH I, un proceso importante para iniciar respuestas CD8+ contra ciertos virus y tumores.

Genética y diversidad

Los genes que codifican las moléculas del CMH son altamente polimórficos. En humanos se les denomina HLA (antígeno leucocitario humano). La mayor variabilidad se concentra en los residuos que forman la cavidad de unión al péptido, lo que permite a la población presentar una amplia gama de antígenos pero complica la compatibilidad entre individuos.

Este polimorfismo tiene consecuencias prácticas: en trasplantes de órganos, la compatibilidad HLA entre donante y receptor reduce la probabilidad de rechazo; en epidemiología genética, ciertos alelos HLA se asocian con mayor o menor susceptibilidad a enfermedades autoinmunes o infecciosas.

Reconocimiento por las células T y co-receptores

El reconocimiento específico lo realiza el receptor de células T (TCR) que reconoce el complejo péptido-CMH. Además, existen moléculas co-receptoras que estabilizan la interacción: CD8 se asocia con CMH clase I y CD4 con CMH clase II. Esta distinción es fundamental para la diferenciación funcional de las células T (citotóxicas vs. auxiliares).

Importancia clínica

  • Trasplantes: el tipado HLA es esencial para seleccionar donantes compatibles y minimizar el rechazo al injerto.
  • Enfermedades autoinmunes: alelos HLA específicos (por ejemplo, HLA-B27) se han vinculado a enfermedades como la espondilitis anquilosante y otras enfermedades autoinmunes.
  • Farmacogenética: ciertas reacciones adversas a fármacos están ligadas a HLA —p. ej., HLA-B*57:01 y la hipersensibilidad al abacavir.
  • Vacunas y terapias inmunológicas: comprender qué péptidos se presentan por diferentes alelos HLA ayuda a diseñar vacunas y terapias basadas en epítopos.
  • Embarazo: moléculas HLA específicas en la placenta (como HLA-G) contribuyen a la tolerancia materno-fetal y protegen al feto del rechazo inmunitario.

Implicaciones evolutivas y en salud poblacional

La gran diversidad del CMH/HLA en las poblaciones es el resultado de presiones selectivas impuestas por patógenos. Esta variabilidad beneficia a las poblaciones al aumentar la probabilidad de que algunos individuos reconozcan nuevos patógenos. Sin embargo, también hace que la compatibilidad entre individuos sea menos probable, lo que complica los trasplantes.

Resumen

El CMH es central en la inmunidad adaptativa: permite que las células T inspeccionen el contenido proteico de las células y detecten infecciones o alteraciones celulares. Sus dos clases (I y II) cubren diferentes orígenes de antígenos y activan distintos tipos de respuestas T. Su genética altamente polimórfica tiene efectos importantes en trasplantes, susceptibilidad a enfermedades, respuesta a fármacos y diseño de vacunas.