Los inicios de la carrera profesional
James comenzó su formación en una escuela de lucha profesional de la zona de Washington, D.C. Comenzó su carrera de lucha libre en el circuito independiente en 1999. Su primer trabajo fue como ayudante de cámara en KYDA Pro Wrestling con el nombre artístico de Alexis Laree. El nombre es una combinación de su nombre artístico de cuando era bailarina y su segundo nombre. Como Laree, dirigió a varios luchadores masculinos. Entre otras cosas, dirigió a Tommy Dreamer para que ganara el Campeonato de Peso Pesado de la KYDA Pro. En marzo, participó en su primer combate. Fue un combate por equipos intergénero con Jake Damian contra el estadounidense Mike Brown y Candie. James se entrenó para mejorar en la lucha libre en muchos lugares. Entre ellos, el Funking Conservatory dirigido por Dory Funk, Jr. y un dojo de Extreme Championship Wrestling (ECW). También empezó a luchar en el Maryland Championship Wrestling. Allí fue entrenada por Ricky Morton y Bobby Eaton. Como el circuito independiente no pagaba lo suficiente, James trabajó como camarera en un restaurante Olive Garden. Trish Stratus, ex luchadora de la WWE, fue y sigue siendo el modelo a seguir de Mickie James.
Total Nonstop Action Wrestling
James trabajó en Ring of Honor durante un año. Durante este tiempo, también empezó a luchar en Total Nonstop Action Wrestling. Como Alexis Laree, formó parte de una batalla real en lencería. El 26 de marzo de 2003, formó equipo con Amazing Red contra Kid Kash -el campeón de la División X- y Trinity. Semanas más tarde, se convirtió en el primer miembro de The Gathering, un stable dirigido por Raven. El 16 de abril, Laree se convirtió en la primera (y actualmente única) mujer en luchar en un combate de la Casa de la Diversión de la Naranja Mecánica. En este combate participaron The Gathering y Jeff Jarrett. Siguió luchando con los Gathering cuando se enfrentaron a los Disciples of The New Church. Durante este enfrentamiento, James fue quemada con una bola de fuego por el Padre James Mitchell. También luchó en otro combate de la Casa de la Diversión de la Naranja Mecánica.
Lucha del Valle de Ohio
James intentó durante dos años trabajar para la World Wrestling Entertainment (WWE). En agosto de 2003, empezó a trabajar para la WWE. La enviaron a entrenar a la Ohio Valley Wrestling (OVW). En esta época, James seguía utilizando el nombre de Alexis Laree. Comenzó a hacer lucha libre en televisión para OVW el 29 de enero de 2004. Luchó en varios combates por equipos durante el año. Ganó un concurso de disfraces de Halloween el 30 de octubre y derrotó a Jillian Hall en un combate de 1.000 dólares el 12 de noviembre.
Laree comenzó una disputa con Beth Phoenix el 20 de julio. Esta disputa comenzó después de que Phoenix interrumpiera a Laree durante una entrevista. Un combate tuvo lugar el 29 de julio. Laree perdió ante Phoenix. La disputa continuó en septiembre. Shelly Martinez fue añadida a la historia para ponerse del lado de Phoenix contra Laree. El 12 de octubre, apareció en OVW con su nombre real. Terminó el año perdiendo combates contra Martínez y Jillian Hall.
World Wrestling Entertainment
2005-2006
James fue utilizada por primera vez en televisión en la WWE en el episodio del 10 de octubre de 2005 de Raw. Utilizó su nombre real. James utilizó el truco de la campeona femenina de la WWE, Trish Stratus, como su mayor fan. La historia tenía a las dos Divas de la WWE luchando juntas en combates por equipos. El personaje de James se obsesionó más con Stratus a medida que pasaba el tiempo. Un concurso de disfraces de Halloween formaba parte de la historia. James se vistió como Stratus. Incluso empezó a utilizar los movimientos finales personales de Stratus como si fueran suyos durante los combates. El 12 de diciembre, James luchó y derrotó a Victoria. El combate era para decidir quién lucharía contra Stratus en New Year's Revolution por el campeonato. Se añadieron temas lésbicos a la historia con James besando a Stratus bajo el muérdago y diciéndole cosas bonitas sobre sus pechos. En el combate por el campeonato, James perdió ante Stratus, pero siguió mostrando sentimientos románticos hacia ella la noche siguiente en Raw. Le dijo a Stratus que la quería en el Royal Rumble.
El 6 de marzo de 2006, Stratus le dijo a James que necesitaban tiempo para separarse. Lucharon como equipo en el evento principal de Saturday Night del 18 de marzo de 2006. James y Stratus derrotaron a Candice Michelle y Victoria en el combate. Tras el combate, James intentó besar a Stratus. Stratus la empujó y el personaje de James dio un giro completo hacia el heel. Atacó a Stratus en el ring. El personaje de James dijo después que destruiría a Stratus. Las dos mujeres lucharon entre sí en WrestleMania 22. James ganó el combate y se convirtió en la campeona femenina por primera vez. Durante el combate, a pesar de que James interpretaba un personaje heel, los fans la querían más que a Stratus. La historia terminó en Backlash con una revancha después de que Stratus se dislocó legítimamente el hombro cuando James la lanzó fuera del ring. James perdió el título femenino el 14 de agosto ante Lita. Durante el combate, Lita golpeó a James con el cinturón del título cuando Edge distrajo al árbitro. Esto provocó un giro hacia la cara del personaje de James en la pantalla. Cuando Stratus se retiró como campeona, ya no había Campeonato Femenino. WWE organizó un torneo para nombrar a una nueva campeona. James formó parte de ese torneo. Derrotó a Victoria y Melina en las primeras partes del torneo. Llegó a la final en el Cyber Sunday. En el combate final, perdió ante Lita. En Survivor Series 2006 James derrotó a Lita para ganar su segundo Campeonato Femenino.
2007-2010
El 29 de enero de 2007 comenzó un nuevo enfrentamiento entre James y Melina. Melina era la aspirante número uno al título femenino en ese momento. James derrotó a Melina el 5 de febrero para mantener el campeonato. Después de esto, se unió a Super Crazy en un combate de equipo mixto contra Melina y Johnny Nitro. Melina derrotó a James y la retó a una revancha por el título. James perdió el Campeonato Femenino ante Melina el 19 de febrero. Ambas lucharon en el primer combate femenino Falls Count Anywhere de la historia de la WWE. James perdió ante Melina. Casi al final del combate, James se cayó del tensor. Cayó sobre su cuello, pero no se lesionó de gravedad.
El 24 de abril, en un house show en París, Francia, James ganó su tercer Campeonato Femenino. En un combate de triple amenaza con Malina y Victoria, James venció a Victoria. Sin embargo, no inmovilizó a Melina, Jonathan Coachman dijo que la revancha tendría lugar inmediatamente. James perdió el título de nuevo ante Melina. Esto le dio el reinado más corto del Campeonato Femenino en la historia de la WWE.
En la edición del 26 de noviembre de Raw, James derrotó a Melina en un combate de contendientes número uno por el Campeonato Femenino de Beth Phoenix. Esto llevó a un combate por el título entre James y Phoenix en Armageddon 2007. James perdió el combate contra Phoenix. En la edición del 14 de abril de 2008 de Raw, celebrada en Londres, James derrotó a Phoenix para ganar su cuarto Campeonato Femenino. En Judgment Day, James defendió con éxito el Campeonato Femenino contra Phoenix y Melina en un combate de triple amenaza. James volvió a perder el campeonato ante Phoenix en SummerSlam 2008. Lo perdió en un combate por equipos intergénero en SummerSlam. En ese combate, su compañero Kofi Kingston también perdió el Título Intercontinental ante el compañero de Phoenix, Santino Marella. Mickie James fue liberada de su contrato con la WWE el 22 de abril de 2010.