Ocala se encuentra cerca del antiguo emplazamiento de Ocale u Ocali, un importante pueblo y cacicazgo timucua durante el siglo XVI. La actual ciudad de Ocala tomó prestado el nombre del pueblo. Se cree que el nombre significa "Gran Hamaca" en la lengua timucua. Hernando de Soto pasó por Ocale durante su famoso viaje por lo que hoy es el sureste de Estados Unidos en 1539. Ocale no se menciona en ningún relato posterior; parece que fue abandonado tras el ataque de de Soto.
En 1827 se construyó el puesto avanzado del ejército estadounidense, Fort King, cerca del actual emplazamiento de Ocala, para servir de amortiguador entre los seminolas y los colonos blancos. El fuerte prestó servicio durante la Segunda Guerra de los Seminoles y posteriormente se utilizó como el primer juzgado del condado de Marion en 1844. Fort King fue el comienzo de la actual ciudad de Ocala, que se estableció en 1846. La gran Ocala es conocida como el "Reino del Sol". El servicio ferroviario llegó a Ocala en junio de 1881, fomentando el desarrollo económico. Dos años después, gran parte del centro de Ocala fue destruido por un incendio el día de Acción de Gracias de 1883. Los edificios se reconstruyeron con ladrillo, granito y acero en lugar de madera. En 1888, Ocala era conocida en todo el estado como "la ciudad del ladrillo".
En diciembre de 1890, la Alianza de Agricultores y Unión Industrial, una versión temprana del Partido Populista, celebró su reunión nacional en Ocala. En la reunión, la Alianza adoptó una plataforma que se conocería como las "Demandas de Ocala". Esta plataforma incluía la eliminación de los bancos nacionales, préstamos gubernamentales a bajo interés, la acuñación gratuita e ilimitada de plata, la recuperación de las tierras excedentes del ferrocarril tomadas por el gobierno, un impuesto sobre la renta graduado y la elección directa de los senadores de los Estados Unidos. La mayoría de las "Demandas de Ocala" pasarían a formar parte de la plataforma del Partido Populista.
Ocala fue un importante centro de producción de cítricos hasta la Gran Helada de 1894-1895.
En el siglo XX, Ocala aumentó su fama como centro de turismo en Florida. Entre las atracciones importantes se encontraban el parque temático de la naturaleza Silver Springs, el parque acuático Wild Waters y el ya desaparecido Six Gun Territory, todos ellos en la cercana Silver Springs, Florida. (Véase la galería de Six Gun Territory.) Silver Springs es un parque temático de la naturaleza de 350 acres (1,4 km2 ) que rodea la cabecera del Silver River, la mayor formación de manantiales artesianos del mundo.
La primera granja de caballos pura sangre de Florida fue creada por Carl G. Rose en 1943. Antes, en 1916, Rose había llegado a Florida desde Indiana para supervisar la primera carretera de asfalto construida en el estado. Cuando tuvo problemas con el asfalto, intentó trabajar con uno de los abundantes recursos de Florida: la piedra caliza. También se dio cuenta de que la piedra caliza sería una buena fuente de nutrición para la cría de caballos fuertes, así que se arriesgó en 1943 y compró un terreno a lo largo de la carretera estatal 200 a 10 dólares por acre, que se convirtió en la granja Rosemere. Al año siguiente, uno de sus caballos, Gornil, ganó en el Tropical Park de Miami, convirtiéndose en el primer purasangre criado en Florida que ganaba una carrera en ese estado. Pisándole los talones a Rose, el empresario Bonnie Heath no tardó en crear su propia granja de caballos purasangre y produjo el primer ganador del Derby de Kentucky del estado. Ambos hombres llevan el nombre de importantes autopistas en Ocala. La granja de Bonnie Heath es ahora propiedad de su hijo Bonnie Heath, III, y de su esposa Kim, y está gestionada por ellos. La Granja Rosemere se vendió hace tiempo, y en el lugar se construyeron el Paddock Mall de Ocala y el Central Florida College.
En 1956, el mercado de purasangres del área de Ocala recibió un aumento cuando Needles se convirtió en el primer caballo de raza de Florida en ganar el Derby de Kentucky. En 1978, Affirmed, criado en el condado de Marion, ganó la Triple Corona. En la actualidad, el condado de Marion es uno de los principales centros de purasangres del mundo, con más de 1.200 granjas de caballos en total y unas 900 granjas de purasangres que suman unos 77.000 acres (310 km2 ). Ocala es conocida como la capital mundial del caballo, una de las cinco únicas ciudades (cuatro en EE.UU. y una en Francia) a las que las directrices de la Cámara de Comercio permiten utilizar este título en función del dinero anual producido por la industria del caballo. Hay unos 44.000 puestos de trabajo creados por la cría, el adiestramiento y el apoyo relacionado con la industria del caballo, que genera más de 2.200 millones de dólares al año. Ocala y "Postime Farms" también apoyan uno de los mayores espectáculos ecuestres del país. H.I.T.S o "Horses in the Sun" es un evento de doma y salto que dura unos dos meses y que aporta entre 6 y 7 millones de dólares a la economía local del condado de Marion cada año. Hay más de 100 razas diferentes, aparte de los purasangres, como el Tennessee Walker, el Paso Fino, los Morgan, los SaddleBreds, los Drafts y el American Quarter Horse. Otros eventos ecuestres de la zona incluyen el tiro a caballo de los Florida Outlaws, así como paseos de resistencia, carreras de barriles, eventos de vaqueros "extremos", espectáculos de saltos, espectáculos de truco, desfiles, tiradas de caballos de tiro y mucho más.
Ocala comenzó a experimentar un rápido crecimiento en la década de 1970 con el desarrollo de la Interestatal 75 y la fundación de Disney World, situado a unas 70 millas (110 km) al sureste.
En las últimas décadas del siglo XX, la zona de Ocala experimentó una de las mayores tasas de crecimiento del país para una ciudad de su tamaño. En el año 2000, la población del condado de Marion superaba los 250.000 habitantes, frente a los menos de 100.000 de 1975. Gran parte del crecimiento del condado es atribuible a la creciente popularidad de la zona como destino para jubilados, principalmente en dos áreas al suroeste y al sur de la ciudad: el corredor SR 200 y The Villages, respectivamente.
Muchas casas históricas se conservan en el gran distrito histórico de viviendas de Ocala, establecido en 1984. Uno de los focos de este distrito es la calle East Fort King, que presenta muchos ejemplos excelentes de arquitectura victoriana. Entre las estructuras de Ocala que figuran en el Registro Nacional de Lugares Históricos se encuentran el edificio Coca Cola, la casa E. C. Smith, el East Hall, el hotel Marion, la iglesia Mount Zion A.M.E., el Ritz Historic Inn y la estación de tren Union.
El propio emplazamiento original de Fort King fue declarado monumento histórico nacional en 2004.