La metilación del ADN es la principal forma de ajustar la actividad de los genes durante la vida, especialmente durante el desarrollo temprano.

Es un proceso por el que se añaden grupos metilo al ADN. Esto suprime la transcripción de los genes. Dos de los cuatro nucleótidos del ADN, la citosina y la adenina, pueden ser metilados. Dado que la metilación de la adenina está restringida a los procariotas, toda la transcripción de los eucariotas está regulada por la supresión de la citosina.

La supresión de genes es la base de la epigenética, el estudio de los cambios en la actividad de los genes que no están causados por cambios en la secuencia del ADN. Es el estudio de la expresión génica, la forma en que los genes provocan sus efectos fenotípicos.

Los cambios en la actividad de los genes por metilación pueden durar el resto de la vida de la célula, y durante muchas generaciones de células a través de las divisiones celulares. Sin embargo, no hay ningún cambio en la secuencia de ADN subyacente del organismo. En cambio, los factores no hereditarios hacen que los genes del organismo se comporten (se expresen) de forma diferente.

¿Cómo funciona la metilación del ADN?

En los eucariotas, la metilación ocurre principalmente en las citosinas que forman dinucleótidos CpG (una citosina seguida de una guanina). Cuando una citosina se convierte en 5‑metilcitosina (5mC), la región metilada tiende a ser menos accesible para la maquinaria de transcripción, lo que reduce o impide la expresión genética. La metilación puede actuar de forma directa, impidiendo la unión de factores de transcripción, o indirecta, reclutando proteínas que reconocen la 5mC y remodelan la cromatina para compactarla.

Enzimas y tipos de metilación

  • DNMT3A y DNMT3B: realizan la metilación de novo durante el desarrollo y en células que están estableciendo patrones epigenéticos nuevos.
  • DNMT1: es la metiltransferasa de mantenimiento que copia los patrones de metilación a la cadena de ADN recién sintetizada durante la división celular, preservando la información epigenética.
  • Desmetilación: puede ser pasiva (pérdida de metilación por ausencia de mantenimiento) o activa mediante las enzimas TET, que oxidan la 5mC a 5‑hidroximetilcitosina (5hmC) y a productos posteriores que se reparan y sustituyen por citosina sin metilo.

Interacción con la cromatina y otras marcas epigenéticas

La metilación del ADN no actúa sola. Proteínas lectoras como MeCP2 reconocen la 5mC y reclutan complejos que modifican las histonas (por ejemplo, desacetilasas de histonas), provocando compactación de la cromatina. Estas interacciones entre metilación y modificaciones de histonas determinan en conjunto el estado activado o reprimido de regiones génicas.

Funciones biológicas importantes

  • Diferenciación celular: patrones de metilación específicos silencian genes de otros linajes celulares, permitiendo especialización.
  • Impronta genómica: ciertos genes se expresan sólo desde la copia materna o paterna mediante metilación diferencial, esencial para el desarrollo.
  • Inactivación del cromosoma X: en hembras de mamíferos, la metilación participa en el silenciamiento estable de uno de los cromosomas X.
  • Control de elementos transponibles: la metilación mantiene reprimidos retroelementos y transposones, protegiendo la estabilidad genómica.
  • Envejecimiento y reloj epigenético: cambios previsibles en metilación se usan como biomarcadores del envejecimiento biológico.

Metilación y enfermedad

Alteraciones en los patrones de metilación están relacionadas con diversas enfermedades:

  • Cáncer: hipermetilación de promotores de genes supresores de tumores lleva a su silenciamiento; la hipometilación global puede causar inestabilidad genómica.
  • Enfermedades neurológicas: mutaciones en proteínas lectoras o en rutas de metilación (por ejemplo, MeCP2 en el síndrome de Rett) afectan la función neuronal.
  • Desórdenes del desarrollo: errores en impronta o enzimáticos pueden producir síndromes congénitos.

Además, factores ambientales (nutrición, estrés, tóxicos) pueden modificar patrones de metilación y estar implicados en susceptibilidad a enfermedades.

Técnicas para estudiar la metilación

  • Secuenciación tras bisulfito: el bisulfito convierte citosinas no metiladas en uracilo, permitiendo mapear la metilación a resolución de una base.
  • RRBS y WGBS: variantes que permiten estudiar regiones seleccionadas (RRBS) o el genoma completo (WGBS).
  • Microarrays de metilación: para análisis de alto rendimiento en regiones predefinidas.
  • MeDIP/ChIP: inmunoprecipitación con anticuerpos contra 5mC o contra proteínas asociadas, seguida de secuenciación.

Aplicaciones clínicas y terapéuticas

Hay fármacos que inhiben las DNMTs (p. ej., azacitidina, decitabina) usados en ciertos cánceres para reactivar genes silenciados. Los perfiles de metilación también se investigan como biomarcadores diagnósticos, prognósticos y predictivos en oncología y otras áreas clínicas.

Consideraciones finales

La metilación del ADN es una capa clave de regulación génica que integra información genética y ambiental para determinar cómo se expresan los genes. Aunque es relativamente estable, es dinámica y reversible en determinadas circunstancias, lo que la convierte en un objetivo relevante para la biomedicina y para comprender el desarrollo, el envejecimiento y las enfermedades.