Exoma: qué es, función y secuenciación en enfermedades hereditarias
Descubre qué es el exoma, su función y cómo la secuenciación identifica causas de enfermedades hereditarias para diagnóstico e investigación genética eficaz.
El exoma es la parte del genoma compuesta por exones. En el ARN, los intrones se eliminan mediante el empalme del ARN. Esto deja las secciones del ARN que realmente codifican la proteína final. La secuenciación del exoma es la forma en que los investigadores encuentran las causas de muchas enfermedades hereditarias.
Qué es el exoma y cuánto representa
El exoma incluye todos los exones, es decir, las regiones del ADN que se traducen en proteínas. Aunque el exoma representa solo aproximadamente el 1–2% del genoma total, contiene una gran proporción de las variantes que alteran directamente la estructura o función de las proteínas y, por tanto, muchas de las causas de enfermedades mendelianas.
Función biológica y variabilidad
Los genes están formados por exones (secuencias codificantes) e intrones (secuencias no codificantes que se eliminan en el ARN mensajero). El proceso de empalme del ARN (el empalme del ARN) permite unir los exones y generar el ARNm maduro que se traduce en proteína. Además, el empalme puede ser alternativo, lo que significa que un mismo gen puede producir varias isoformas proteicas según qué exones se incluyan o excluyan.
Secuenciación del exoma (WES): cómo se hace
La secuenciación del exoma, o WES (whole-exome sequencing), se basa en técnicas de captura dirigida y secuenciación de alto rendimiento. El proceso típico incluye:
- Fragmentación del ADN genómico y preparación de bibliotecas.
- Enriquecimiento o captura de las regiones exónicas mediante sondas específicas.
- Secuenciación masiva (NGS) de las regiones capturadas.
- Análisis bioinformático para identificar variantes (SNPs, indels, etc.).
- Validación de hallazgos relevantes por métodos independientes (por ejemplo, Sanger).
Qué tipo de variantes detecta y cómo se interpretan
La WES detecta principalmente variantes en las regiones codificantes y en los límites exón-intrón, entre ellas:
- Missense: cambio de un aminoácido por otro.
- Nonsense: cambio que produce un codón de parada prematuro.
- Frameshift: inserciones o deleciones que alteran el marco de lectura.
- Splice-site: variantes que afectan las señales de empalme y pueden alterar la estructura del ARNm.
La interpretación combina frecuencia en poblaciones, predictores bioinformáticos, evidencia funcional y la concordancia con el fenotipo clínico. Muchas variantes encontradas son de significado incierto y requieren estudios adicionales o evaluación familiar.
Aplicaciones en enfermedades hereditarias
La secuenciación del exoma es especialmente útil para:
- Diagnóstico de enfermedades raras y trastornos mendelianos cuando pruebas dirigidas no dan respuesta.
- Identificar genes causales en familias afectadas (a menudo mediante secuenciación en trío: paciente y padres).
- Asesoramiento genético, planificación familiar y toma de decisiones clínicas (tratamiento, vigilancia).
El rendimiento diagnóstico varía según la enfermedad y la selección de pacientes, pero en muchos estudios el WES aporta diagnóstico molecular en ~25–50% de casos seleccionados de enfermedades raras.
Ventajas y limitaciones
Ventajas:
- Coste y tiempo menores que secuenciar todo el genoma completo para detectar variantes codificantes.
- Alta tasa de detección de variantes causales en enfermedades monogénicas.
- Permite analizar muchos genes simultáneamente sin conocer a priori el gen responsable.
Limitaciones:
- No cubre regiones no codificantes relevantes (promotores, enhancers, intrones profundos).
- Puede perder variantes estructurales (grandes deleciones o duplicaciones) o mosaicismo de baja fracción.
- La cobertura no es uniforme; algunas exones pueden no estar bien secuenciados.
- Genera hallazgos incidentales (variantes no relacionadas con la enfermedad buscada).
Interpretación clínica y validación
Los resultados deben interpretarse en contexto clínico por equipos multidisciplinares. Las variantes patogénicas suelen confirmarse por técnicas independientes (Sanger, qPCR, MLPA para CNV) y, cuando es posible, por estudios funcionales o segregación familiar.
Consideraciones éticas y prácticas
Antes de realizar WES es esencial el consentimiento informado que explique posibles hallazgos incidentales, implicaciones para familiares y cuestiones de privacidad y almacenamiento de datos. También es importante planificar el manejo de resultados de significado incierto y ofrecer asesoramiento genético pre y post-prueba.
Conclusión
El exoma es la fracción codificante del genoma y su secuenciación ha transformado el diagnóstico de muchas enfermedades hereditarias. Aunque potente y eficiente para detectar variantes que alteran proteínas, la secuenciación del exoma tiene límites y, en ciertos casos, la secuenciación del genoma completo u otras técnicas complementarias pueden ser necesarias para alcanzar un diagnóstico definitivo.
Preguntas y respuestas
P: ¿Qué es el exoma?
R: El exoma es la porción del genoma que consta de exones.
P: ¿Qué son los exones?
R: Los exones son las secciones de ADN o ARN que codifican las proteínas.
P: ¿Qué ocurre con los intrones durante el empalme del ARN?
R: Los intrones se eliminan mediante el empalme del ARN.
P: ¿Qué es el empalme del ARN?
R: El empalme del ARN es un proceso mediante el cual las regiones no codificantes, o intrones, se eliminan de las cadenas de ARN.
P: ¿Para qué sirve la secuenciación del exoma?
R: La secuenciación del exoma es un método utilizado por los investigadores para identificar las causas de enfermedades hereditarias.
P: ¿Cómo funciona la secuenciación del exoma?
R: La secuenciación del exoma consiste en secuenciar sólo los exones de los genes de un genoma, en lugar de todo el genoma.
P: ¿Por qué la secuenciación del exoma es más eficaz que la del genoma completo?
R: La secuenciación del exoma es más eficaz que la secuenciación del genoma completo porque sólo secuencia las regiones exónicas de los genes, que sólo representan entre el 1 y el 2% del genoma.
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