Las chaperonas moleculares son proteínas que ayudan a las cadenas polipeptídicas y a otras grandes macromoléculas a plegarse correctamente o, en ocasiones, a desplegarse cuando es necesario. También facilitan el montaje y desmontaje de complejos macromoleculares; no forman parte permanente de esas estructuras cuando éstas realizan sus funciones normales, sino que actúan de forma temporal para guiar su ensamblaje y mantenimiento.

¿Qué hacen y por qué son necesarias?

En el entorno celular las nuevas cadenas polipeptídicas emergen en condiciones de alta concentración de otros componentes y pueden quedar atrapadas en estados de plegamiento incorrectos o agregarse entre sí. Una de las funciones primordiales de las chaperonas es prevenir la agregación y ayudar a que las proteínas alcancen su conformación funcional. Para ello actúan de diferentes maneras: algunas mantienen las cadenas desplegadas hasta que puedan plegarse correctamente, otras promueven el plegamiento activo y varias facilitan la refuerzo y ensamblaje de complejos proteicos.

Tipos básicos de chaperonas y mecanismos

  • Holdasas: evitan que las cadenas se agreguen manteniéndolas en un estado más o menos desplegado hasta que las condiciones o factores auxiliares permitan el plegamiento correcto.
  • Foldasas: ayudan activamente al proceso de plegamiento; muchas de ellas utilizan energía (ATP) para su ciclo de unión y liberación de sustratos.
  • Chaperoninas: forman grandes complejos oligoméricos (por ejemplo, GroEL/GroES en bacterias o el complejo CCT/TRiC en eucariotas) que proporcionan un compartimento aislado donde una proteína puede plegarse sin riesgo de agregación.
  • Chaperonas de ensamblaje: facilitan la correcta unión de subunidades para formar estructuras mayores, como complejos multiproteicos u orgánulos.

El ciclo funcional de muchas chaperonas depende de la hidrólisis de ATP, lo que permite alternar entre estados de alta y baja afinidad por el sustrato. Además suelen necesitar co-chaperonas (por ejemplo, familias análogas a Hsp40/DnaJ o factores de intercambio de nucleótidos) que regulan su actividad y especificidad.

Relación con el dogma de Anfinsen

Según el dogma de Anfinsen, la secuencia de aminoácidos contiene la información para el plegamiento correcto de una proteína en condiciones ideales in vitro. Sin embargo, en la célula real muchas proteínas no alcanzan por sí solas su estructura nativa porque pueden quedar atrapadas en estados intermedios o verse afectadas por la alta densidad molecular. Las chaperonas permiten que estas proteínas violadoras del dogma de Anfinsen puedan plegarse correctamente en el contexto celular, superando barreras cinéticas que impedirían el plegamiento espontáneo.

Ejemplos y funciones celulares

  • Asistencia en el plegamiento de proteínas recién sintetizadas (ribosoma asociadas).
  • Reensamblaje o desensamblaje de complejos macromoleculares: por ejemplo, ciertas chaperonas facilitan la formación de nucleosomas a partir de histonas y ADN plegados, actuando como chaperonas de ensamblaje en el núcleo. La primera proteína descrita con esta función ayudaba precisamente al ensamblaje de los nucleosomas a partir de las histonas y el ADN plegados.
  • Reciclado o degradación de proteínas mal plegadas mediante la entrega al sistema ubiquitina-proteasoma o a rutas de autofagia.
  • Protección frente a estrés celular (por ejemplo, estrés térmico), donde su expresión aumenta para evitar agregación proteica masiva.

Importancia en salud y enfermedad

Las chaperonas están implicadas en numerosas patologías. Su disfunción o la sobrecarga del sistema de chaperonas puede contribuir a enfermedades por agregación proteica, como el Alzheimer, Parkinson o enfermedades priónicas. Por otro lado, en el cáncer algunas chaperonas están sobreexpresadas y sostienen la estabilidad de proteínas mutadas o sobreactivas; por eso se estudian como dianas terapéuticas. También son relevantes en infecciones (chaperonas bacterianas) y en la respuesta al daño celular.

Regulación y control

La expresión de muchas chaperonas aumenta en condiciones de estrés mediante factores de transcripción específicos (por ejemplo, el factor de choque térmico HSF1 en eucariotas). A nivel funcional se regulan por ciclos de unión de nucleótidos (ATP/ADP), interacción con co-chaperonas y modificaciones postraduccionales que modulan afinidad y especificidad.

Estudio y aplicaciones

Las chaperonas son objeto de estudio en bioquímica y biología celular mediante ensayos in vitro de plegamiento, estudios estructurales (crio-EM, cristalografía), y ensayos celulares. Aplicaciones potenciales incluyen moduladores farmacológicos que mejoren la función de chaperonas en enfermedades por pérdida de función o que inhiban chaperonas en cáncer.

En resumen, las chaperonas moleculares son guardianes del proteoma: previenen la agregación, facilitan el plegamiento y ensamblaje correcto de proteínas y complejos, y mantienen la calidad proteica en condiciones cambiantes del entorno celular.